Leonardo Ferreira, Ph.D., pesquisador do Hollings Cancer Center da Universidade Manãdica da Carolina do Sul (MUSC), conhecido por seu trabalho pioneiro com células T regulata³rias, publicou um artigo na Frontiers in Immunology que descreve sua experiência com o uso de receptor de anta­geno quimanãrico ( CAR) células T regulata³rias para enfrentar o desafio da tolera¢ncia do transplante.

Ferreira, que ingressou no Departamento de Imunologia da Universidade Manãdica da Carolina do Sul em 1º de julho, estãomudando as regras do jogo explorando a biologia única das células T regulata³rias, ou Tregs. Seu objetivo geral de pesquisa éentender a biologia Treg mais profundamente, a fim de usar as células para tratar uma sanãrie de problemas auto-imunes .

"Eu me apaixonei pelo sistema imunológico enquanto obtinha meu Ph.D. em Harvard. Meu mentor foi o Dr. Jack Strominger, que cristalizou a estrutura das protea­nas HLA na década de 1980. Entender o HLA émuito importante na imunologia porque éum dos as principais 'chaves' de como o nosso corpo reconhece as nossas próprias células a partir de células estranhas, ou self versus non-self ", explicou Ferreira.

Em seu treinamento de pa³s-doutorado na University of California San Francisco (UCSF), Ferreira voltou seu foco para a engenharia do sistema imunológico de receptores de transplantes de órgãos para reduzir a rejeição do transplante. "No momento, édifa­cil encontrar uma correspondaªncia para os pacientes que precisam de transplantes de órgãos. Isso ocorre porque combinar as protea­nas HLA éuma grande barreira. Os humanos tem 18 tipos diferentes de protea­nas HLA, épor isso que existe um enorme banco de dados de doadores de órgãos, ainda assim, poucos pacientes combinados com doadores. "

Ferreira pensa no sistema imunológico como um exanãrcito. Os Tregs são os "generais" e as outras células imunola³gicas são os "soldados". Os Tregs guiam as outras células imunola³gicas suprimindo-as quando se tornam superativadas, como na autoimunidade, e permitindo que funcionem totalmente quando háuma ameaa§a, como infecções ou ca¢ncer.

“O sistema imunológico estãoenvolvido em todas as funções do corpo; não éesta¡tico. As células T tem visão de 'raio-X' com tapa-olhos para ver apenas as protea­nas intracelulares em outras células que deveriam atacar”, disse Ferreira.

Nos últimos cinco anos, ele otimizou os CARs para direcionar as células T a determinados alvos. Um CAR substitui o receptor desuperfÍcie normal de uma canãlula T, o receptor de canãlula T, ou TCR, que atribui a canãlula T a um aºnico complexo de protea­na HLA desuperfÍcie. A pesquisa de Ferreira envolve tirar células do sistema imunológico de pessoas e estuda¡-las, com o objetivo de usar Tregs como "drogas vivas".

O diabetes tipo 1 éum modelo útil para determinar se os CAR Tregs estãofuncionando terapeuticamente. Os CAR Tregs são projetados para ir ao pa¢ncreas e apagar o fogo auto-imune. A insulina tem sido usada como tratamento para diabetes tipo 1 há100 anos, a partir deste ano, mas não trata a fonte do problema, disse ele. A imunologia pode chegar a  raiz do problema ao interromper a inflamação crônica que estãocausando a doena§a.

Ferreira disse que a pesquisa descrita no artigo da Frontiers in Immunology éuma das primeiras a engenheiros de precisão CAR Tregs usando um manãtodo de edição de genes denominado CRISPR-Cas9. Esse processo écomo usar um bisturi para remover o Treg TCR original com precisão e, em seguida, inserir o CAR em seu lugar. Esse manãtodo émais seguro porque garante que apenas uma via do CAR esteja presente e que o CAR seja regulamentado da mesma forma que o TCR original.

Usando um modelo de diabetes "humanizado" de camundongo com células de ilhotas humanas e células do sistema imunológico humano, Ferreira e seus colegas da UCSF descobriram que os CAR Tregs podem retardar ou reduzir a inflamação prejudicial. Ele disse que a rica biologia dos Tregs são agora estãosendo explorada, e o uso de CARs pode fornecer tolera¢ncia artificial com especificidade. Ferreira estãoagora conduzindo estudos em seu laboratório em Hollings para otimizar e compreender a biologia do CAR Treg de forma mais completa.

Existem desafios de translação que devem ser superados antes que os CAR Tregs possam se tornar drogas vivas, como custo e aprovação. Um obsta¡culo biola³gico éque as Tregs constituem apenas cerca de 1 a 2% dos gla³bulos brancos, portanto, obter células suficientes para as terapias éum desafio.

Ferreira acredita que éimportante haver um misto de ciência ba¡sica e projetos de pesquisa translacional em andamento, uma vez que os resultados informam as duas áreas de pesquisa.

"Estou animado para usar a instalação de células limpas aqui no MUSC. Tenho uma garagem cheia de diferentes CARs e estou ansioso para estudar como eles funcionam. Ha¡ o potencial de que alguns dos CAR Tregs podem ser usados ​​no ca¢ncer, e Hollings éo lugar perfeito para colaborar com os pesquisadores do câncer ”, disse Ferreira.

Sua visão para o programa de imunologia em Hollings éajudar o centro de câncer a continuar a expandir suas terapias celulares e fazer parte do processo de tornar essa terapia mais acessa­vel aos pacientes. "Ha¡ uma poderosa dina¢mica interativa entre o corpo docente de pesquisa aqui. O tamanho menor do corpo docente combinado com a atmosfera colaborativa, recursos translacionais e instalação de células limpas cGMP tornam este um momento emocionante para fazer parte desta grande comunidade de pesquisa no MUSC", disse ele .