O RNA mensageiro (mRNA) são moléculas biológicas que transferem a informação codificada por genes no núcleo para o citoplasma para a síntese de proteínas pelos ribossomos. As sequências de mRNA podem ser projetadas para codificar proteínas específicas; o exemplo mais conhecido disso são as vacinas de mRNA para COVID-19.

Uma equipe de pesquisadores liderada pelo professor assistente Yusuke Sato e pelo professor Hideyoshi Harashima na Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de Hokkaido e por Kazuki Hashiba na Nitto Denko Corporation desenvolveram um novo lipídio ionizável ramificado que, quando incluído em LNPs, aumenta muito a eficiência da entrega de mRNA. Seus resultados foram publicados na revista Small Science .

Trabalhos anteriores mostraram que lipídios ionizáveis ??com caudas ramificadas aumentam a eficiência da entrega de mRNA por LNPs. No entanto, duas questões principais impediram uma análise sistemática do efeito da ramificação de lipídios ionizáveis. Primeiro, a ramificação da cauda leva a uma enorme diversidade de produtos químicos; segundo, o número de lipídios ionizáveis ??ramificados comercialmente disponíveis é limitado.

Para superar esses obstáculos, os pesquisadores geraram uma biblioteca lipídica sistemática de lipídios ionizáveis ??ramificados e limitaram essa biblioteca a um subconjunto específico de lipídios ramificados que poderiam ser descritos com apenas dois parâmetros: número total de carbono e simetria. Eles então testaram os 32 lipídios nesta biblioteca quanto ao seu efeito na estabilidade de LNPs contendo mRNA (LNP-RNA).

A equipe descobriu que os LNP-RNAs que continham lipídios ramificados altamente simétricos exibiam maior microviscosidade, e a maior microviscosidade estava positivamente correlacionada com o aumento da estabilidade dos LNP-RNAs no armazenamento. Lipídios ramificados altamente simétricos em LNP-RNAs também estão positivamente correlacionados com a expressão de proteínas no fígado e baço em camundongos. Eles determinaram que o comprimento da cadeia ramificada afeta a seletividade do órgão.

O armazenamento mais estável e a entrega mais eficiente do mRNA foram alcançados pelo lipídio ramificado CL4F 8-6. Os autores demonstraram que esse lipídio específico pode ser usado em LNPs projetados para edição de genes, alcançando uma supressão de 77% do gene alvo em camundongos com apenas uma dose de LNPs.

Este estudo revelou que os lipídios ramificados com alto nível de simetria contribuíram para propriedades ideais do LNP para entrega intracelular eficiente e formulações estáveis. O trabalho futuro se concentrará no desenvolvimento de bibliotecas lipídicas expandidas para entender as propriedades de outros lipídios ramificados e podem levar ao design de novos lipídios.