As overdoses de drogas nos Estados Unidos aumentaram acentuadamente nas últimas duas décadas. Quase 92.000 pessoas morreram de overdose de drogas ilegais e opioides prescritos em 2020 – mais de cinco vezes o número de mortes no ano 2000 – e os opioides sintéticos como o fentanil são um dos principais culpados.

A naloxona (um medicamento injetável também comercializado como spray nasal Narcan) salvou inúmeras vidas, mas só funciona para overdoses de opioides e tem outras limitações. Agora, em um esforço para identificar um tratamento mais universal para overdose de drogas , uma equipe de cientistas da Universidade de Maryland testou um composto químico—Pillar[6]MaxQ (P6AS)—como um antídoto para metanfetamina e fentanil . Suas descobertas, publicadas hoje na revista Chem , foram altamente promissoras.

“Os opioides já têm um agente reverso na naloxona , mas há uma variedade de drogas de abuso não opioides – como metanfetamina, PCP, mefedrona, ecstasy (MDMA) e cocaína – que não possuem um antídoto específico”, disse o líder do estudo. autor Lyle Isaacs, professor do Departamento de Química e Bioquímica da UMD. "Essa é uma das grandes oportunidades para o nosso complexo."

Testes de laboratório in vitro e in vivo mostraram que o P6AS sequestrou com sucesso o fentanil e a metanfetamina, um estimulante não opioide, e mitigou seus efeitos biológicos potencialmente mortais. Testes in vitro adicionais revelaram que o P6AS também se liga fortemente a outras drogas, incluindo PCP, ecstasy e mefedrona, o que sugere que o P6AS poderá um dia ser usado para neutralizar uma ampla gama de drogas.

O estudo foi conduzido pelo laboratório de Isaacs em colaboração com pesquisadores do Departamento de Biologia Celular e Genética Molecular e do Departamento de Psicologia da UMD. Embora a síntese e as propriedades químicas do P6AS tenham sido documentadas pela primeira vez em 2020 por Isaacs e Weijian Xue, ex-associado de pós-doutorado no Departamento de Química e Bioquímica, este estudo relata suas primeiras aplicações in vivo.

O P6AS funciona como um recipiente molecular, o que significa que se liga e sequestra outros compostos em sua cavidade central.

"Quando colocamos moléculas em nossos recipientes, podemos desativar suas propriedades biológicas e, assim, reverter quaisquer efeitos que possam ter", explicou Isaacs. "Nós medimos a interação entre nosso recipiente e uma variedade de drogas de abuso - coisas como metanfetamina, fentanil, ecstasy, PCP e outros - e descobrimos que este novo recipiente que fizemos liga muitos deles fortemente."

Testes in vivo revelaram que os efeitos da metanfetamina podem ser revertidos pela administração de P6AS cinco minutos depois, o que "ainda é um pouco curto para situações do mundo real", explicou Isaacs. Os efeitos do fentanil, no entanto, podem ser revertidos pela administração de P6AS até 15 minutos depois, o que chega mais perto de atender às diretrizes federais para agentes de reversão de drogas.

Ao contrário da naloxona, que impede que uma droga de abuso se ligue aos receptores no cérebro, o recipiente molecular da equipe UMD tem como alvo as drogas diretamente na corrente sanguínea.

"Nosso composto absorve a droga na corrente sanguínea e, acreditamos, ajuda a promover sua excreção na urina", disse Isaacs. "Isso é conhecido como um processo farmacocinético, onde estamos tentando minimizar a concentração de droga livre presente no corpo".

Se esse composto ajuda a promover a excreção de uma droga do corpo deve ser testado experimentalmente. Se funcionar da maneira que os pesquisadores pensam, pode ser particularmente útil para overdoses de fentanil, que é até 50 vezes mais forte que a heroína e até 100 vezes mais forte que a morfina. Sua potência e efeitos prolongados no corpo explicam por que alguns pacientes continuam a overdose mesmo depois de receber naloxona. Isaacs acredita que a excreção de fentanil poderia ajudar a prevenir esse fenômeno, conhecido como renarcotização.

Isaacs disse que provavelmente levará anos até que o novo composto seja aprovado para uso humano. No entanto, ele prevê que poderia ser administrado como uma injeção, muito parecida com a naloxona, mas potencialmente com aplicações mais amplas. Isaacs acredita que poderia até ser usado para tratar overdoses de drogas extremamente poderosas como o carfentanil, que tem sido associado a uma série de mortes por overdose nos últimos anos.

“Existem outros opioides sintéticos que são muito mais fortes que o fentanil – coisas como o carfentanil, que são difíceis de reverter usando naloxona”, disse Isaacs. “Além disso, as pessoas estão recebendo tanto fentanil que são necessárias múltiplas doses de naloxona, então há espaço para um agente novo e melhorado que pode ajudar nessas situações”.