Um genoma bacteriano típico contém mais de 4.000 genes, que codificam todas as proteínas de que as células precisam para sobreviver. Como as células sabem exatamente quanto de cada proteína elas precisam para suas funções diárias?

Gene-Wei Li, professor associado de biologia do MIT, está tentando responder a essa pergunta. Físico por formação, ele usa medições de todo o genoma e modelagem biofísica para quantificar a produção de proteínas das células e descobrir como as células conseguem um controle tão preciso dessas quantidades.

Usando essas técnicas, Li descobriu que as células parecem controlar estritamente as proporções de proteínas que produzem e que essas proporções são consistentes entre os tipos de células e entre as espécies.

“Vindo de uma formação em física, é surpreendente para mim que essas células tenham evoluído para serem realmente precisas na produção da quantidade certa de suas proteínas”, diz Li. “Essa observação foi possibilitada pelo fato de sermos capazes de projetar medições com uma precisão que corresponde ao que realmente está acontecendo na biologia”.

Os pais de Li - seu pai, um biólogo marinho que leciona em uma universidade em Taiwan, e sua mãe, uma bióloga vegetal que agora dirige um acampamento de ciências para alunos do ensino médio - passaram sua afinidade pela ciência para Li, que nasceu em San Diego enquanto seus pais eram estudantes de pós-graduação lá.

A família voltou para Taiwan quando Li tinha 2 anos, e Li logo se interessou por matemática e física. Em Taiwan, os alunos escolhem o curso de graduação ainda no ensino médio, então ele decidiu estudar física na Universidade Nacional de Tsinghua.

Enquanto estava na faculdade, Li foi atraído pela física óptica e pela espectroscopia. Ele foi para a Universidade de Harvard para fazer pós-graduação, onde, após seu primeiro ano, começou a trabalhar em um laboratório que trabalha com imagens de moléculas únicas de sistemas biológicos.

“Percebi que existem muitos campos realmente empolgantes na fronteira entre as disciplinas. É algo que não tínhamos em Taiwan, onde os departamentos são muito rígidos de que física é física e biologia é biologia”, diz Li. “A biologia é muito mais confusa do que a física, e eu hesitei um pouco, mas fiquei feliz em ver que a biologia tem regras que você pode observar.”

Para sua pesquisa de doutorado, Li usou imagens de moléculas únicas para estudar proteínas chamadas fatores de transcrição – especificamente, a rapidez com que elas podem se ligar ao DNA e iniciar a cópia do DNA em RNA. Embora nunca tivesse feito um curso de biologia, começou a se aprofundar e decidiu fazer um pós-doutorado na Universidade da Califórnia em San Francisco, onde trabalhou no laboratório de Jonathan Weissman, professor de farmacologia celular e molecular.

Weissman, que agora é professor de biologia no MIT, também se formou como físico antes de se dedicar à biologia. No laboratório de Weissman, Li desenvolveu técnicas para estudar a expressão gênica em células bacterianas, usando sequenciamento de DNA de alto rendimento. Em 2015, Li ingressou no corpo docente do MIT, onde seu laboratório começou a trabalhar em ferramentas que poderiam ser usadas para medir a expressão gênica nas células.

Quando os genes são expressos nas células, o DNA é primeiro copiado em RNA, que carrega as instruções genéticas para os ribossomos, onde as proteínas são montadas. O laboratório de Li desenvolveu maneiras de medir as taxas de síntese de proteínas nas células, juntamente com a quantidade de RNA que é transcrito de diferentes genes. Juntas, essas ferramentas podem produzir medições precisas de quanto um determinado gene é expresso em uma determinada célula.

“Tínhamos as ferramentas qualitativas antes, mas agora podemos realmente ter informações quantitativas e aprender quanta proteína é produzida e a importância desses níveis de proteína para a célula”, diz Li.

Usando essas ferramentas, Li e seus alunos descobriram que diferentes espécies de bactérias podem ter diferentes estratégias para produzir proteínas. Em E. coli , a transcrição do DNA e a tradução do RNA em proteínas há muito eram conhecidas como um processo acoplado, o que significa que, após a produção do RNA, os ribossomos imediatamente o traduzem em proteína.

Muitos pesquisadores presumiram que isso seria verdade para todas as bactérias, mas em um estudo de 2020, Li descobriu que o Bacillus subtilis e centenas de outras espécies bacterianas usam uma estratégia diferente .

“Muitas outras espécies têm o que chamamos de transcrição descontrolada, onde a transcrição acontece muito rápido e as proteínas não são produzidas ao mesmo tempo. E por causa desse desacoplamento, essas espécies têm mecanismos muito diferentes de regulação de sua expressão gênica”, diz Li.

O laboratório de Li também descobriu que, entre as espécies, as células produzem as mesmas proporções de certas proteínas que funcionam juntas. Muitos processos celulares, como quebrar o açúcar e armazenar sua energia como ATP, são coordenados por enzimas que realizam uma série de reações em uma sequência especificada.

“A evolução, ao que parece, nos dá a mesma proporção dessas enzimas, seja em E. coli ou outras bactérias ou em células eucarióticas”, diz Li. “Aparentemente, existem regras e princípios para projetar esses caminhos que não conhecíamos antes.”

As mutações que causam a produção de uma proteína em excesso ou em falta podem causar uma variedade de doenças humanas. Li agora planeja investigar como o genoma codifica as regras que regem as quantidades corretas de cada proteína, medindo como as mudanças nas sequências genéticas e regulatórias afetam a expressão gênica em cada etapa do processo – desde o início da transcrição até a montagem da proteína.

“O próximo nível em que estamos tentando focar é: como essa informação é armazenada no genoma?” ele diz. “Você pode ler facilmente as sequências de proteínas de um genoma, mas ainda é impossível dizer quanta proteína será produzida. Esse é o próximo capítulo.”