Pesquisadores do MIT e da Universidade de Michigan descobriram uma nova maneira de conduzir reações químicas que poderiam gerar uma ampla variedade de compostos com propriedades farmacêuticas desejáveis.

Estes compostos, conhecidos como azetidinas, são caracterizados por anéis de quatro membros que incluem nitrogênio. As azetidinas têm sido tradicionalmente muito mais difíceis de sintetizar do que os anéis de cinco membros contendo nitrogênio, que são encontrados em muitos medicamentos aprovados pela FDA.

A reação que os pesquisadores usaram para criar azetidinas é conduzida por um fotocatalisador que excita as moléculas de seu estado de energia fundamental. Usando modelos computacionais que eles desenvolveram, os pesquisadores foram capazes de prever compostos que podem reagir entre si para formar azetidinas usando esse tipo de catálise.

“No futuro, em vez de usar um processo de tentativa e erro, as pessoas poderão pré-selecionar compostos e saber de antemão quais substratos funcionarão e quais não”, diz Heather Kulik, professora associada de química e engenharia química no MIT.

Kulik e Corinna Schindler, professora de química na Universidade de Michigan, são os autores seniores do estudo, que aparece hoje na Science . Emily Wearing, recentemente uma estudante de pós-graduação na Universidade de Michigan, é a autora principal do artigo. Outros autores incluem o pós-doutorado da Universidade de Michigan, Yu-Cheng Yeh, o aluno de pós-graduação do MIT, Gianmarco Terrones, o aluno de pós-graduação da Universidade de Michigan, Seren Parikh, e o pós-doutorado do MIT, Ilia Kevlishvili.

Muitas moléculas naturais, incluindo vitaminas, ácidos nucleicos, enzimas e hormônios, contêm anéis de nitrogênio de cinco membros, também conhecidos como heterociclos de nitrogênio. Esses anéis também são encontrados em mais da metade de todos os medicamentos de pequenas moléculas aprovados pela FDA, incluindo muitos antibióticos e medicamentos contra o câncer.

Heterociclos de nitrogênio de quatro membros, que raramente são encontrados na natureza, também têm potencial como compostos de fármacos. No entanto, apenas um punhado de fármacos existentes, incluindo a penicilina, contém heterociclos de quatro membros, em parte porque esses anéis de quatro membros são muito mais difíceis de sintetizar do que heterociclos de cinco membros.

Nos últimos anos, o laboratório de Schindler tem trabalhado na síntese de azetidinas usando luz para conduzir uma reação que combina dois precursores, um alceno e uma oxima. Essas reações requerem um fotocatalisador, que absorve luz e passa a energia para os reagentes, tornando possível que eles reajam entre si.

“O catalisador pode transferir essa energia para outra molécula, o que move as moléculas para estados excitados e as torna mais reativas. Esta é uma ferramenta que as pessoas estão começando a usar para tornar possível fazer certas reações ocorrerem que normalmente não ocorreriam”, diz Kulik.

O laboratório de Schindler descobriu que embora esta reação às vezes funcionasse bem, outras vezes não, dependendo dos reagentes usados. Eles recrutaram Kulik, especialista no desenvolvimento de abordagens computacionais para modelar reações químicas, para ajudá-los a descobrir como prever quando essas reações ocorrerão.

Os dois laboratórios levantaram a hipótese de que se um determinado alceno e uma oxima reagirão juntos em uma reação fotocatalisada depende de uma propriedade conhecida como correspondência de energia orbital de fronteira. Os elétrons que circundam o núcleo de um átomo existem em orbitais, e a mecânica quântica pode ser usada para prever a forma e as energias desses orbitais. Para reações químicas, os elétrons mais importantes são aqueles nos orbitais mais externos e de maior energia (“fronteira”), que estão disponíveis para reagir com outras moléculas.

Kulik e seus alunos usaram a teoria do funcional da densidade, que usa a equação de Schrödinger para prever onde os elétrons poderiam estar e quanta energia eles possuem, para calcular a energia orbital desses elétrons mais externos.

Esses níveis de energia também são afetados por outros grupos de átomos ligados à molécula, o que pode alterar as propriedades dos elétrons nos orbitais mais externos.

Uma vez calculados esses níveis de energia, os pesquisadores podem identificar reagentes que possuem níveis de energia semelhantes quando o fotocatalisador os leva a um estado excitado. Quando os estados excitados de um alceno e de uma oxima são estreitamente combinados, é necessária menos energia para impulsionar a reação ao seu estado de transição – o ponto em que a reação tem energia suficiente para avançar e formar produtos.

Depois de calcular as energias orbitais de fronteira para 16 alcenos diferentes e nove oximas, os pesquisadores usaram seu modelo computacional para prever se 18 pares alceno-oxima diferentes reagiriam juntos para formar uma azetidina. Com os cálculos em mãos, essas previsões podem ser feitas em questão de segundos.

Os pesquisadores também modelaram um fator que influencia o rendimento geral da reação: uma medida de quão disponíveis os átomos de carbono na oxima estão para participar de reações químicas.

As previsões do modelo sugeriram que algumas dessas 18 reações não ocorrerão ou não darão um rendimento alto o suficiente. No entanto, o estudo também mostrou que um número significativo de reações está corretamente previsto para funcionar.

“Com base no nosso modelo, há uma gama muito mais ampla de substratos para esta síntese de azetidina do que se pensava antes. As pessoas realmente não achavam que tudo isso fosse acessível”, diz Kulik.

Das 27 combinações que estudaram computacionalmente, os pesquisadores testaram 18 reações experimentalmente, e descobriram que a maioria de suas previsões eram precisas. Entre os compostos que sintetizaram estavam derivados de dois compostos de medicamentos que são atualmente aprovados pela FDA: amoxapina, um antidepressivo, e indometacina, um analgésico usado para tratar artrite.

Essa abordagem computacional pode ajudar as empresas farmacêuticas a prever moléculas que reagirão juntas para formar compostos potencialmente úteis, antes de gastar muito dinheiro para desenvolver uma síntese que pode não funcionar, diz Kulik. Ela e Schindler continuam trabalhando juntos em outros tipos de sínteses inovadoras, incluindo a formação de compostos com anéis de três membros.

“O uso de fotocatalisadores para excitar substratos é uma área de desenvolvimento muito ativa e quente, porque as pessoas esgotaram o que é possível fazer no estado fundamental ou com a química radical”, diz Kulik. “Acho que essa abordagem terá muito mais aplicações para produzir moléculas que normalmente são consideradas realmente desafiadoras.”