Químicos do MIT desenvolveram uma nova maneira de sintetizar moléculas complexas que foram originalmente isoladas de plantas e podem ter potencial como antibióticos, analgésicos ou medicamentos contra o câncer.

Esses compostos, conhecidos como oligociclotriptaminas, consistem em múltiplas subestruturas tricíclicas chamadas ciclotriptamina, fundidas por ligações carbono-carbono. Apenas pequenas quantidades desses compostos estão naturalmente disponíveis, e sintetizá-los em laboratório tem se mostrado difícil. A equipe do MIT criou uma maneira de adicionar componentes derivados da triptamina a uma molécula, um de cada vez, de uma forma que permite aos pesquisadores montar os anéis com precisão e controlar a orientação 3D de cada componente, bem como o produto final.

“Para muitos desses compostos, não houve material suficiente para fazer uma revisão completa de seu potencial. Estou esperançoso de que ter acesso a esses compostos de forma confiável nos permitirá fazer mais estudos”, diz Mohammad Movassaghi, professor de química do MIT e autor sênior do novo estudo.

Além de permitir que os cientistas sintetizem oligociclotriptaminas encontradas em plantas, essa abordagem também pode ser usada para gerar novas variantes que podem ter propriedades medicinais ainda melhores, ou sondas moleculares que podem ajudar a revelar seu mecanismo de ação.

Tony Scott, PhD '23, é o principal autor do artigo, que aparece hoje no Journal of the American Chemical Society.

Oligociclotriptaminas pertencem a uma classe de moléculas chamadas alcaloides — compostos orgânicos contendo nitrogênio produzidos principalmente por plantas. Pelo menos oito oligociclotriptaminas diferentes foram isoladas de um gênero de plantas com flores conhecido como Psychotria , a maioria das quais são encontradas em florestas tropicais.

Desde a década de 1950, cientistas estudam a estrutura e a síntese de ciclotriptaminas diméricas, que têm duas subunidades de ciclotriptamina. Nos últimos 20 anos, houve um progresso significativo na caracterização e síntese de dímeros e outros membros menores da família. No entanto, ninguém conseguiu sintetizar as maiores oligociclotriptaminas, que têm seis ou sete anéis fundidos.

Um dos obstáculos na síntese dessas moléculas é uma etapa que requer a formação de uma ligação entre um átomo de carbono de uma subunidade derivada da triptamina e um átomo de carbono da próxima subunidade. As oligociclotriptaminas têm dois tipos dessas ligações, ambas contendo pelo menos um átomo de carbono que tem ligações com quatro outros carbonos. Esse volume extra torna esses átomos de carbono menos acessíveis para sofrer reações, e controlar a estereoquímica — a orientação dos átomos ao redor do carbono — em todas essas junções representa um desafio significativo.

Por muitos anos, o laboratório de Movassaghi vem desenvolvendo maneiras de formar ligações carbono-carbono entre átomos de carbono que já estão lotados com outros átomos. Em 2011, eles criaram um método que envolve transformar os dois átomos de carbono em radicais de carbono (átomos de carbono com um elétron desemparelhado) e direcionar sua união. Para criar esses radicais e orientar a união pareada para ser completamente seletiva, os pesquisadores primeiro anexam cada um dos átomos de carbono alvo a um átomo de nitrogênio; esses dois átomos de nitrogênio se ligam um ao outro.

Quando os pesquisadores iluminam certos comprimentos de onda de luz no substrato contendo os dois fragmentos ligados por meio dos dois átomos de nitrogênio, isso faz com que os dois átomos de nitrogênio se separem como gás nitrogênio, deixando para trás dois radicais de carbono muito reativos em estreita proximidade que se juntam quase imediatamente. Esse tipo de formação de ligação também permitiu que os pesquisadores controlassem a estereoquímica das moléculas.

Movassaghi  demonstrou essa abordagem , que ele chama de montagem direcionada por diazeno, sintetizando outros tipos de alcaloides, incluindo as comunesinas. Esses compostos são encontrados em fungos e consistem em duas moléculas contendo anéis, ou monômeros, unidas. Mais tarde, Movassaghi começou a usar essa abordagem para fundir números maiores de monômeros, e ele e Scott eventualmente voltaram sua atenção para os maiores alcaloides oligociclotriptamina.

A síntese que eles desenvolveram começa com uma molécula de derivado de ciclotriptamina, à qual fragmentos adicionais de ciclotriptamina com estereoquímica relativa correta e seletividade de posição são adicionados, um de cada vez. Cada uma dessas adições é possível pelo processo direcionado a diazeno que o laboratório de Movassaghi desenvolveu anteriormente.

“A razão pela qual estamos animados com isso é que essa solução única nos permitiu ir atrás de múltiplos alvos”, diz Movassaghi. “Essa mesma rota nos fornece uma solução para múltiplos membros da família de produtos naturais porque, ao estender a iteração por mais um ciclo, sua solução agora é aplicada a um novo produto natural.”

Usando essa abordagem, os pesquisadores conseguiram criar moléculas com seis ou sete anéis de ciclotriptamina, o que nunca havia sido feito antes.

“Pesquisadores no mundo todo têm tentado encontrar uma maneira de fazer essas moléculas, e Movassaghi e Scott são os primeiros a conseguir”, diz Seth Herzon, professor de química na Universidade de Yale, que não estava envolvido na pesquisa. Herzon descreveu o trabalho como “um tour de force em síntese orgânica”.

Agora que os pesquisadores sintetizaram essas oligociclotriptaminas naturais, eles devem ser capazes de gerar compostos suficientes para que sua potencial atividade terapêutica possa ser investigada mais detalhadamente.

Eles também devem ser capazes de criar novos compostos trocando subunidades de ciclotriptamina ligeiramente diferentes, diz Movassaghi.

“Continuaremos a usar essa maneira muito precisa de adicionar essas unidades de ciclotriptamina para montá-las em sistemas complexos que ainda não foram abordados, incluindo derivados que poderiam ter propriedades potencialmente melhoradas”, diz ele.

A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais dos EUA.