Químicos sintetizaram uma molécula natural altamente complexa por meio de uma nova estratégia de funcionalização de carbono-hidrogênio (CH) normalmente inerte. O periódico Science publicou a descoberta. Liderado por químicos da Emory University e Caltech, o trabalho é o exemplo mais dramático até agora de uma sequência de reações de funcionalização de CH transformando seletivamente materiais de baixo custo em blocos de construção complexos de química orgânica.

Dez das etapas envolvidas na síntese do cilindrociclofano A — um composto natural com propriedades antimicrobianas — envolveram reações CH.

"É de longe o produto natural mais complexo que fizemos usando nosso método", diz Huw Davies, professor de química da Emory e coautor correspondente do artigo. "Isso é uma virada de jogo. Estamos fazendo química em ligações CH que antes seriam consideradas não reativas. E mostramos como podemos orquestrar um conjunto de 10 etapas de funcionalização de CH, visando uma única ligação CH por vez em uma sequência específica."

O primeiro autor é Aaron Bosse, que fez o trabalho como um estudante de doutorado da Emory. Bosse se formou e agora é um químico medicinal na Takeda Pharmaceuticals em Cambridge, Massachusetts.

O trabalho marca uma conquista fundamental para o National Science Foundation Center for Selective CH Functionalization (CCHF), que foi fundado na Emory em 2009 como um NSF Center for Chemical Innovation. Dirigido por Davies, o CCHF cresceu para abranger 25 professores de 15 universidades nos Estados Unidos. O centro também construiu conexões globais na Alemanha, Japão, Coreia do Sul e Reino Unido.

O centro liderou uma grande transformação na síntese orgânica , abrindo um novo espaço químico para exploração.

"A funcionalização do CH representa uma maneira totalmente nova para os químicos sintetizarem material no que antes eram locais estéreis. Ela abre a possibilidade de sintetizar materiais que são completamente diferentes de tudo o que conhecemos", explica Davies.

Tradicionalmente, a química orgânica tem se concentrado na divisão entre ligações moleculares reativas, ou funcionais, e as ligações inertes, ou não funcionais, incluindo carbono-hidrogênio (CH). Essas ligações inertes fornecem um arcabouço forte e estável para realizar síntese química nos grupos reativos.

A funcionalização do CH inverte esse modelo, projetando ferramentas para fazer com que reações ocorram nas ligações CH.

Para atingir uma meta tão ambiciosa, o CCHF primeiro teve que catalisar uma nova cultura dentro da área, quebrando barreiras entre laboratórios e instituições para colaborar entre especialidades.

"Antes do CCHF, a química orgânica era realmente muito insular", diz Stoltz. "Investigadores individuais tendiam a cobiçar suas ideias. Eles só apresentavam suas descobertas para aqueles fora do laboratório quando tinham resultados comprovados."

"Todos nós reconhecemos o grande desafio que tínhamos pela frente", diz Davies.

Essa abertura também levou a mudanças em como a síntese orgânica é ensinada. Em vez de apenas aprender as técnicas de um laboratório e um professor, os alunos ganham uma gama de expertise em desenvolvimento de produtos químicos finos, ciência de materiais e desenvolvimento de fármacos por meio de colaborações — incluindo programas de intercâmbio entre instituições.

Os alunos também fazem apresentações regularmente durante simpósios virtuais, aprendendo a explicar suas pesquisas e ideias em diversas especialidades e a pensar de forma colaborativa.

De fato, um simpósio virtual em 2015 deu início à colaboração que levou ao atual artigo da Science .

Kuangbiao Liao, um aluno de doutorado da Emory que se formou e lançou uma empresa de síntese orgânica em Guangzhou, China, descreveu novos catalisadores de diródio para funcionalização de CH com seletividade de sítio sem precedentes.

Essa descoberta desenvolvida pelo laboratório Davies acabou resultando em um artigo na Nature .

Os novos catalisadores simplificaram o processo de funcionalização de CH ao eliminar a necessidade de introduzir um grupo de direção para atingir uma ligação CH específica. Em vez disso, os exteriores tridimensionais dos catalisadores agem como uma fechadura e chave, permitindo que apenas uma ligação CH específica em um composto se aproxime do catalisador e passe pela reação.

O método de chave e fechadura dos catalisadores também controla o formato 3D das moléculas resultantes. Essa arquitetura é particularmente vital para o desenvolvimento de moléculas de fármacos, já que o formato pode influenciar seus efeitos em moléculas biológicas.

Enquanto o laboratório Davies é especializado principalmente no desenvolvimento de metodologias para funcionalização de CH, o laboratório Stoltz é especializado principalmente na síntese de moléculas complexas.

Stoltz imediatamente viu o cilindrociclofano A como um bom candidato para aplicar essa nova química.

"As características das moléculas que o grupo Emory estava fazendo com os novos catalisadores tinham características semelhantes ao cilindrociclofano", ele diz. "As estruturas não eram uma combinação perfeita, mas eram próximas."

Em poucos dias, os laboratórios Davies e Stoltz começaram a trabalhar juntos na busca para sintetizar esse composto complexo de uma maneira completamente nova.

À medida que o projeto se desenvolveu e as ideias foram refinadas, ficou claro que era uma chance de destacar o impacto da funcionalização do CH construindo toda a síntese em torno de diferentes estratégias desenvolvidas pelo CCHF.

A experiência do coautor Jin-Quan Yu, um químico do Instituto de Pesquisa Scripps, foi trazida para expandir o repertório de métodos de CH que poderiam ser aplicados à síntese.

Um dos focos do Catalysis Innovation Consortium (CIC), outra iniciativa liderada pela Emory, é impulsionar mais avanços na funcionalização de CH por meio de experimentação de alto rendimento e técnicas de aprendizado de máquina.

"Em vez de experimentar com um frasco e uma reação, a experimentação de alto rendimento permite que você use uma placa e experimente centenas de reações diferentes de uma só vez", explica Davies. "Usaremos aprendizado de máquina para analisar os grandes conjuntos de dados resultantes. Isso nos permitirá desenvolver modelos preditivos para as condições ideais para funcionalizar ligações CH específicas."

Pouco mais de 20 anos atrás, observa Davies, muitos químicos chamaram a ideia de funcionalizar seletivamente ligações CH de "ultrajante" e "impossível". Agora, a funcionalização CH está pronta para entrar no mainstream.

"Tivemos um impacto tremendo no desenvolvimento da funcionalização de CH tanto como uma disciplina acadêmica quanto para aplicações industriais", diz Davies. "Queremos continuar liderando esta nova era na síntese orgânica."