Em uma descoberta que pode redefinir como entendemos a resiliência e a adaptabilidade celular, cientistas da Scripps Research desvendaram as interações secretas entre um polímero inorgânico primordial de fosfato conhecido como polifosfato (poliP) e dois blocos básicos de construção da vida: DNA e o elemento magnésio. Esses componentes formaram aglomerados de pequenas gotículas líquidas – também conhecidas como condensados – com estruturas flexíveis e adaptáveis.

PolyP e magnésio estão envolvidos em muitos processos biológicos. Assim, as descobertas podem levar a novos métodos para ajustar respostas celulares, o que pode ter aplicações impactantes na medicina translacional.

O estudo subsequente, publicado na Nature Communications em 26 de outubro de 2024, revela uma delicada zona "Goldilocks" — uma faixa específica de concentração de magnésio — onde o DNA envolve condensados de íons de poliP-magnésio. Semelhante a uma fina casca de ovo cobrindo um interior semelhante a um líquido, essa estrutura aparentemente simples pode ajudar as células a organizar e proteger seu material genético.

Este trabalho começou como uma colaboração entre os coautores seniores Professora Associada Lisa Racki, Ph.D., e Professor Ashok Deniz, Ph.D., ambos do Departamento de Biologia Estrutural e Computacional Integrativa da Scripps Research. Racki estava estudando essas estruturas em células bacterianas , enquanto o laboratório ao lado de Deniz estava explorando a química física de condensados biomoleculares na última década. A colaboração, eles perceberam, era a única maneira de desbloquear essas interações antigas.

"Sabíamos que o DNA estava muito próximo dos condensados de poliP ricos em magnésio nas células, mas ficamos totalmente surpresos com as belas esferas de DNA que se iluminaram no microscópio", diz Racki.

"Como detetives moleculares, observar essas estruturas levantou questões interessantes para nós sobre a física e a matemática das camadas de DNA e se elas influenciaram os condensados de poliP", acrescenta Deniz.

Suas imagens de microscopia revelaram que o DNA se enrola em torno de um condensado, criando uma fina barreira semelhante a uma casca de ovo. Essa casca pode afetar o transporte de moléculas e também desacelerar a fusão: o processo em que dois condensados se fundem em um. Sem as cascas de DNA, os condensados de íons de poliP-magnésio se fundem prontamente — como gotas de óleo e vinagre se fundem em um frasco de molho para salada quando agitados.

No entanto, um exame cuidadoso mostrou que a fusão em geral desacelerou em extensões variadas, dependendo do comprimento do DNA. DNA mais longo, suspeitavam os pesquisadores, causava maior emaranhamento em superfícies condensadas — semelhante a como cabelos longos embaraçam mais do que cabelos curtos.

O DNA é mais de 1.000 vezes mais fino em diâmetro do que os condensados, tornando os detalhes moleculares difíceis de visualizar. Felizmente, a infraestrutura para capturar tais imagens foi desenvolvida por dois outros membros do corpo docente da Scripps Research: a Professora Assistente Danielle Grotjahn, Ph.D., e o Scripps Fellow Donghyun Raphael Park, Ph.D..

Em parceria com Park, com a ajuda de Grotjahn, os pesquisadores usaram tomografia crioeletrônica para examinar de perto as superfícies do condensado. Usando elétrons em vez de luz, essa técnica captura imagens tridimensionais de alta resolução de amostras que foram rapidamente congeladas para preservar suas estruturas. As novas imagens revelaram que o DNA forma filamentos que se projetam das superfícies do condensado, lembrando fios de cabelo emaranhados.

Outra descoberta crucial: a formação da concha de DNA só ocorreu dentro de uma faixa específica de concentração de magnésio — muito ou pouco, e a concha não se materializaria. Este efeito "Goldilocks" destaca como as células podem regular a estrutura, o tamanho e a função do condensado simplesmente ajustando os parâmetros de controle.

"Embora pensemos em interfaces celulares como limites, elas também criam uma nova paisagem ao fornecer uma superfície para as moléculas se organizarem", observa Racki. "O DNA pode não ser realmente uma bagunça emaranhada na superfície e, em vez disso, é organizado por esses condensados."

Nesse contexto, Deniz e Racki estão particularmente interessados em entender o superenrolamento do DNA — como o DNA se torce como uma mola para se encaixar dentro das células.

Os pesquisadores suspeitam que as interações do DNA com condensados de polyP nas células podem propagar mudanças locais no superenrolamento do DNA por longas distâncias, resultando em mudanças mais amplas na expressão genética e na função celular. Investigar esse efeito é um dos próximos objetivos da equipe.

"Estamos entusiasmados com a perspectiva de aproveitar essas descobertas para desenvolver novas ferramentas de controle celular — abordagens potencialmente mais simples e econômicas para gerenciar biomatéria para biomedicina", diz Deniz.

Além de Deniz, Racki, Grotjahn e Park, os autores do estudo "Reentrant DNA shells tune polyphosphate condensadote size" incluem os coautores Ravi Chawla e Jenna KA Tom, e Tumara Boyd, Nicholas H. Tu e Tanxi Bai da Scripps Research.