Matt Shoulders espera lana§ar luz sobre doenças relacionadas ao dobramento de proteanas defeituosas.
Quando as proteanas são produzidas pela primeira vez em nossas células, elas geralmente existem como cadeias de disquetes atéque ma¡quinas celulares especializadas as ajudem a se dobrar nas formas corretas. Somente após atingir essa estrutura correta, a maioria das proteanas pode desempenhar suas funções biológicas.
Muitas doena§as, incluindo distúrbios genanãticos como fibrose castica e doença a³ssea quebradia§a, e doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, estãoligadas a defeitos nesse processo de dobragem de proteanas. Matt Shoulders, um professor associado recanãm-formado no Departamento de Química, estãotentando entender como o dobramento de proteanas acontece nas células humanas e como isso da¡ errado, na esperana§a de encontrar maneiras de prevenir doenças ligadas ao desdobramento de proteanas.
“Na canãlula humana, existem dezenas de milhares de proteanas. A grande maioria das proteanas deve eventualmente atingir uma estrutura tridimensional bem definida para desempenhar suas funções â€, diz Shoulders. “O desdobramento de proteanas e a agregação de proteanas acontecem muito, mesmo em células sauda¡veis. O interesse do meu grupo de pesquisa écomo as células obtem proteanas dobradas em uma conformação funcional, no lugar certo e na hora certa, para que possam se manter sauda¡veis. â€
Em seu laboratório no MIT, Shoulders usa uma variedade de técnicas para estudar a "rede de proteostase", que compreende cerca de mil componentes que cooperam para permitir que as células mantenham proteanas nas conformações corretas.
“A proteostase éextremamente importante. Se quebrar, vocêcontrai doenças â€, diz ele. “Existe todo esse sistema nas células que ajuda as proteanas clientes a obter as formas necessa¡rias e, se a dobra falhar, o sistema responde para tentar solucionar o problema. Se não puder ser resolvido, a rede trabalha ativamente para descartar proteanas clientes dobradas ou agregadas. â€
Construindo novas estruturas
Crescendo nas Montanhas Apalaches, Ombros foi educado em casa por sua ma£e, junto com seus cinco irmãos. A familia morava em uma pequena fazenda perto de Blacksburg, Virgania, onde seu pai era professor de contabilidade na Virginia Tech. Shoulders credita seu ava´, professor de química na Ohio Northern University e Alice Lloyd College, por despertar seu interesse em química.
“Minha familia tinha uma polatica de que as criana§as ajudassem a limpar a cozinha depois do jantar. Eu odiava fazer isso â€, lembra ele. “Felizmente para mim, havia uma exceção: se tivanãssemos companhia e se vocêestivesse em uma conversa adulta com a empresa, poderia sair da limpeza da cozinha. Então, passei muitas horas, comea§ando com 5 ou 6 anos, conversando sobre química com meu ava´ depois do jantar. â€
Antes de comea§ar a faculdade na vizinha Virginia Tech, Shoulders passou alguns anos trabalhando como carpinteiro.
"Foi quando eu descobri que realmente gostava de construir coisas", diz ele. “Quando eu fui para a faculdade, estava pensando em campos para entrar e percebi que a química era uma oportunidade de mesclar essas duas coisas que eu havia comea§ado a achar muito empolgantes - construir coisas, mas também pensar emnívelmolecular. Uma grande parte do que os químicos fazem écriar coisas que nunca foram feitas antes, conectando a¡tomos de maneiras diferentes. â€
Na graduação, Shoulders trabalhou no laboratório da professora de química Felicia Etzkorn, inventando maneiras de sintetizar novas moléculas complexas, incluindo peptadeos esta¡veis ​​que imitam as funções das proteanas. Na pós-graduação da Universidade de Wisconsin, ele trabalhou com o professor Ronald Raines, que agora faz parte do corpo docente do MIT. Em Wisconsin, a Shoulders começou a estudar a biofasica de proteanas, com foco nos fatores fasicos e químicos que controlam qual estrutura uma determinada proteana adota e quanto esta¡vel éa estrutura.
Em seus estudos de graduação, Shoulders analisou como as proteanas se dobram enquanto estãoem uma solução em um tubo de ensaio. Depois de terminar o doutorado, ele decidiu investigar como as proteanas se dobram em seu ambiente natural: células vivas.
"Experimentos em tubos de ensaio são uma a³tima maneira de obter algumas informações, mas, finalmente, queremos saber como o sistema biola³gico funciona", diz Shoulders. Para esse fim, ele foi ao Instituto de Pesquisa Scripps para fazer um pa³s-doutorado com os professores Jeffery Kelly e Luke Wiseman, que estudam doenças causadas pelo desdobramento de proteanas.
As doenças neurodegenerativas como as doenças de Alzheimer e Parkinson são talvez os distúrbios mais conhecidos de desdobramento de proteanas, mas existem milhares de outros, a maioria dos quais afeta um número menor de pessoas. Kelly, Wiseman e muitos outros, incluindo Susan Lindquist, professora de biologia do MIT, mostraram que o desdobramento de proteanas estãoligado a vias de sinalização celular envolvidas nas respostas ao estresse.
“Quando o dobramento de proteanas da¡ errado, essas vias de sinalização o reconhecem e tentam resolver o problema. Se eles tiverem sucesso, tudo estara¡ bem, mas se fracassarem, isso quase sempre leva a doenças â€, diz Ombros.
Dobragem de proteanas interrompida
Desde que ingressou na faculdade do MIT em 2012, Shoulders e seus alunos desenvolveram várias técnicas químicas e genanãticas para primeiro perturbar diferentes aspectos da rede de proteostase e depois observar como a dobra de proteanas éafetada.
Em um grande esfora§o, o laboratório dos ombros estãoexplorando como as células dobram o cola¡geno. O cola¡geno, um componente importante do tecido conjuntivo, éa proteana mais abundante no corpo humano e, com mais de 4.000 aminoa¡cidos, também ébastante grande. Existem até50 doenças diferentes ligadas ao desdobramento do cola¡geno, e a maioria não tem tratamentos eficazes, diz Shoulders.
Outra grande área de interesse éa evolução de proteanas, especialmente proteanas virais. Ombros e seu grupo mostraram que a rápida evolução dos varus da gripe depende em parte de sua capacidade de seqa¼estrar alguns componentes da rede de proteostase das células hospedeiras que infectam. Sem essa ajuda, os varus da gripe não conseguem se adaptar tão rapidamente.
A longo prazo, Shoulders espera que sua pesquisa ajude a identificar possaveis novas maneiras de tratar doenças que surgem do dobramento aberrante de proteanas. Em teoria, restaurar a função de uma única proteana envolvida na dobra poderia ajudar com uma variedade de doenças ligadas ao desdobramento.
"Vocaª pode não precisar de um medicamento para cada doença - pode desenvolver um medicamento que trata muitas doenças diferentes", diz ele. “a‰ um pouco especulativo agora. Ainda precisamos aprender muito mais sobre o ba¡sico da função da rede de proteostase, mas hámuitas promessas.â€