Tecnologia Científica

Um qua­mico investiga como as protea­nas assumem sua forma
Matt Shoulders espera lana§ar luz sobre doenças relacionadas ao dobramento de protea­nas defeituosas.
Por Anne Trafton - 23/02/2020

Imagens: Gretchen Ertl

Quando as protea­nas são produzidas pela primeira vez em nossas células, elas geralmente existem como cadeias de disquetes atéque ma¡quinas celulares especializadas as ajudem a se dobrar nas formas corretas. Somente após atingir essa estrutura correta, a maioria das protea­nas pode desempenhar suas funções biológicas.

Muitas doena§as, incluindo distúrbios genanãticos como fibrose ca­stica e doença a³ssea quebradia§a, e doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, estãoligadas a defeitos nesse processo de dobragem de protea­nas. Matt Shoulders, um professor associado recanãm-formado no Departamento de Quí­mica, estãotentando entender como o dobramento de protea­nas acontece nas células humanas e como isso da¡ errado, na esperana§a de encontrar maneiras de prevenir doenças ligadas ao desdobramento de protea­nas.

“Na canãlula humana, existem dezenas de milhares de protea­nas. A grande maioria das protea­nas deve eventualmente atingir uma estrutura tridimensional bem definida para desempenhar suas funções ”, diz Shoulders. “O desdobramento de protea­nas e a agregação de protea­nas acontecem muito, mesmo em células sauda¡veis. O interesse do meu grupo de pesquisa écomo as células obtem protea­nas dobradas em uma conformação funcional, no lugar certo e na hora certa, para que possam se manter sauda¡veis. ”

Em seu laboratório no MIT, Shoulders usa uma variedade de técnicas para estudar a "rede de proteostase", que compreende cerca de mil componentes que cooperam para permitir que as células mantenham protea­nas nas conformações corretas.

“A proteostase éextremamente importante. Se quebrar, vocêcontrai doenças ”, diz ele. “Existe todo esse sistema nas células que ajuda as protea­nas clientes a obter as formas necessa¡rias e, se a dobra falhar, o sistema responde para tentar solucionar o problema. Se não puder ser resolvido, a rede trabalha ativamente para descartar protea­nas clientes dobradas ou agregadas. ”

Construindo novas estruturas

Crescendo nas Montanhas Apalaches, Ombros foi educado em casa por sua ma£e, junto com seus cinco irmãos. A familia morava em uma pequena fazenda perto de Blacksburg, Virga­nia, onde seu pai era professor de contabilidade na Virginia Tech. Shoulders credita seu ava´, professor de química na Ohio Northern University e Alice Lloyd College, por despertar seu interesse em química.

“Minha familia tinha uma pola­tica de que as criana§as ajudassem a limpar a cozinha depois do jantar. Eu odiava fazer isso ”, lembra ele. “Felizmente para mim, havia uma exceção: se tivanãssemos companhia e se vocêestivesse em uma conversa adulta com a empresa, poderia sair da limpeza da cozinha. Então, passei muitas horas, comea§ando com 5 ou 6 anos, conversando sobre química com meu ava´ depois do jantar. ”

Antes de comea§ar a faculdade na vizinha Virginia Tech, Shoulders passou alguns anos trabalhando como carpinteiro.

"Foi quando eu descobri que realmente gostava de construir coisas", diz ele. “Quando eu fui para a faculdade, estava pensando em campos para entrar e percebi que a química era uma oportunidade de mesclar essas duas coisas que eu havia comea§ado a achar muito empolgantes - construir coisas, mas também pensar emnívelmolecular. Uma grande parte do que os químicos fazem écriar coisas que nunca foram feitas antes, conectando a¡tomos de maneiras diferentes. ”

Na graduação, Shoulders trabalhou no laboratório da professora de química Felicia Etzkorn, inventando maneiras de sintetizar novas moléculas complexas, incluindo pepta­deos esta¡veis ​​que imitam as funções das protea­nas. Na pós-graduação da Universidade de Wisconsin, ele trabalhou com o professor Ronald Raines, que agora faz parte do corpo docente do MIT. Em Wisconsin, a Shoulders começou a estudar a biofa­sica de protea­nas, com foco nos fatores fa­sicos e químicos que controlam qual estrutura uma determinada protea­na adota e quanto esta¡vel éa estrutura.

Em seus estudos de graduação, Shoulders analisou como as protea­nas se dobram enquanto estãoem uma solução em um tubo de ensaio. Depois de terminar o doutorado, ele decidiu investigar como as protea­nas se dobram em seu ambiente natural: células vivas.

"Experimentos em tubos de ensaio são uma a³tima maneira de obter algumas informações, mas, finalmente, queremos saber como o sistema biola³gico funciona", diz Shoulders. Para esse fim, ele foi ao Instituto de Pesquisa Scripps para fazer um pa³s-doutorado com os professores Jeffery Kelly e Luke Wiseman, que estudam doenças causadas pelo desdobramento de protea­nas.

As doenças neurodegenerativas como as doenças de Alzheimer e Parkinson são talvez os distúrbios mais conhecidos de desdobramento de protea­nas, mas existem milhares de outros, a maioria dos quais afeta um número menor de pessoas. Kelly, Wiseman e muitos outros, incluindo Susan Lindquist, professora de biologia do MIT, mostraram que o desdobramento de protea­nas estãoligado a vias de sinalização celular envolvidas nas respostas ao estresse.

“Quando o dobramento de protea­nas da¡ errado, essas vias de sinalização o reconhecem e tentam resolver o problema. Se eles tiverem sucesso, tudo estara¡ bem, mas se fracassarem, isso quase sempre leva a doenças ”, diz Ombros.

Dobragem de protea­nas interrompida

Desde que ingressou na faculdade do MIT em 2012, Shoulders e seus alunos desenvolveram várias técnicas químicas e genanãticas para primeiro perturbar diferentes aspectos da rede de proteostase e depois observar como a dobra de protea­nas éafetada.

Em um grande esfora§o, o laboratório dos ombros estãoexplorando como as células dobram o cola¡geno. O cola¡geno, um componente importante do tecido conjuntivo, éa protea­na mais abundante no corpo humano e, com mais de 4.000 aminoa¡cidos, também ébastante grande. Existem até50 doenças diferentes ligadas ao desdobramento do cola¡geno, e a maioria não tem tratamentos eficazes, diz Shoulders.

Outra grande área de interesse éa evolução de protea­nas, especialmente protea­nas virais. Ombros e seu grupo mostraram que a rápida evolução dos va­rus da gripe depende em parte de sua capacidade de seqa¼estrar alguns componentes da rede de proteostase das células hospedeiras que infectam. Sem essa ajuda, os va­rus da gripe não conseguem se adaptar tão rapidamente.

A longo prazo, Shoulders espera que sua pesquisa ajude a identificar possa­veis novas maneiras de tratar doenças que surgem do dobramento aberrante de protea­nas. Em teoria, restaurar a função de uma única protea­na envolvida na dobra poderia ajudar com uma variedade de doenças ligadas ao desdobramento.

"Vocaª pode não precisar de um medicamento para cada doença - pode desenvolver um medicamento que trata muitas doenças diferentes", diz ele. “a‰ um pouco especulativo agora. Ainda precisamos aprender muito mais sobre o ba¡sico da função da rede de proteostase, mas hámuitas promessas.”

 

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