Uma das características da doença de Alzheimer é o agrupamento de proteínas chamadas Tau, que formam fibrilas emaranhadas no cérebro. Quanto mais grave o agrupamento, mais avançada a doença.

A proteína Tau, também associada a muitas outras doenças neurodegenerativas, é desestruturada em seu estado normal, mas no estado patológico consiste em um núcleo rígido bem ordenado, circundado por segmentos flexíveis. Esses segmentos desordenados formam uma espécie de "revestimento difuso" que ajuda a determinar como a proteína Tau interage com outras moléculas.

Químicos do MIT demonstraram, pela primeira vez, que podem usar a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) para decifrar a estrutura dessa camada difusa. Eles esperam que suas descobertas auxiliem nos esforços para desenvolver medicamentos que interfiram no acúmulo da proteína Tau no cérebro.

“Se quisermos desagregar essas fibrilas de Tau com fármacos de pequenas moléculas, esses fármacos precisam penetrar essa camada difusa”, diz Mei Hong, professora de química do MIT e autora principal do novo estudo. “Esse seria um importante esforço futuro.”

A estudante de pós-graduação do MIT, Jia Yi Zhang, é a autora principal do artigo, publicado hoje no Journal of the American Chemical Society . O ex-pós-doutorando do MIT, Aurelio Dregni, também é um dos autores do artigo.

Em um cérebro saudável, as proteínas Tau ajudam a estabilizar os microtúbulos, que conferem estrutura às células. No entanto, quando as proteínas Tau sofrem dobramento incorreto ou outras alterações, elas formam aglomerados que contribuem para doenças neurodegenerativas como Alzheimer e demência frontotemporal.

Determinar a estrutura dos emaranhados de proteína Tau tem sido difícil porque grande parte da proteína — cerca de 80% — encontra-se na camada fibrosa, que tende a ser altamente desordenada.

Essa camada felpuda envolve um núcleo interno rígido, formado por filamentos de proteína dobrados, conhecidos como folhas beta. Hong e seus colegas já haviam analisado a estrutura do núcleo em uma fibrila específica da proteína Tau usando ressonância magnética nuclear (RMN), uma técnica que revela as estruturas das moléculas medindo as propriedades magnéticas dos núcleos atômicos dentro delas.

Até agora, a maioria dos pesquisadores havia ignorado a camada difusa da proteína Tau e se concentrado no núcleo rígido das fibrilas, porque esses segmentos desordenados mudam suas estruturas com tanta frequência que as técnicas padrão de caracterização estrutural, como a microscopia crioeletrônica e a cristalografia de raios X, não conseguem capturá-los.

No entanto, no novo estudo, os pesquisadores desenvolveram técnicas de RMN que lhes permitiram estudar a proteína Tau como um todo. Em um experimento, eles conseguiram magnetizar prótons dentro dos aminoácidos mais rígidos e, em seguida, medir quanto tempo levava para a magnetização ser transferida para os aminoácidos móveis. Isso permitiu rastrear a magnetização à medida que ela se deslocava de regiões rígidas para segmentos flexíveis e vice-versa.

Utilizando essa abordagem, os pesquisadores puderam estimar a proximidade entre os segmentos rígidos e móveis. Eles complementaram esse experimento medindo os diferentes graus de movimento dos aminoácidos na camada felpuda.

“Desenvolvemos agora uma tecnologia baseada em RMN para examinar a camada difusa de uma fibrila Tau de comprimento total, permitindo-nos capturar tanto as regiões dinâmicas quanto o núcleo rígido”, diz Hong.

Para essa fibrila em particular, os pesquisadores mostraram que a estrutura geral da proteína Tau, que contém cerca de 10 domínios diferentes, lembra um pouco um burrito, com várias camadas da cobertura macia envolvendo o núcleo rígido.

Com base em suas medições da dinâmica das proteínas, os pesquisadores descobriram que esses segmentos se enquadravam em três categorias. O núcleo rígido da fibrila era circundado por regiões proteicas com mobilidade intermediária, enquanto os segmentos mais dinâmicos eram encontrados na camada mais externa.

Os segmentos mais dinâmicos da pelagem felpuda são ricos no aminoácido prolina. Na sequência proteica, essas prolinas estão próximas dos aminoácidos que formam o núcleo rígido e, anteriormente, acreditava-se que estivessem parcialmente imobilizadas. Em vez disso, elas são altamente móveis, indicando que essas regiões ricas em prolina, carregadas positivamente, são repelidas pelas cargas positivas dos aminoácidos que formam o núcleo rígido.

Segundo Hong, esse modelo estrutural oferece informações sobre como as proteínas Tau formam emaranhados no cérebro. De forma semelhante a como os príons induzem proteínas saudáveis a se dobrarem incorretamente no cérebro, acredita-se que as proteínas Tau mal dobradas se ligam às proteínas Tau normais e atuam como um molde que as induz a adotar a estrutura anormal.

Em princípio, essas proteínas Tau normais poderiam se adicionar às extremidades de filamentos curtos existentes ou se acumular nas laterais. O fato de o revestimento difuso envolver o núcleo rígido indica que as proteínas Tau normais provavelmente se adicionam às extremidades dos filamentos para gerar fibrilas mais longas.

Os pesquisadores agora planejam explorar se conseguem estimular proteínas Tau normais a se auto-organizarem no tipo de fibrilas observadas na doença de Alzheimer, usando proteínas Tau malformadas de pacientes com Alzheimer como modelo.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.