Por trás do sucesso global das vacinas de mRNA contra a Covid-19, um detalhe técnico pouco visível pode estar redefinindo os rumos da biotecnologia. Um estudo publicado nesta quinta-feira (30), na revista Nature Communications mostra que a forma como as nanopartículas lipídicas — estruturas que transportam o RNA — são misturadas durante sua fabricação tem impacto decisivo na eficácia do produto final. A descoberta lança dúvidas sobre a reprodutibilidade de resultados científicos obtidos em escala laboratorial e aponta para um gargalo crítico na transição para a produção industrial.

Assinado por T. Bethiana, A. Aljabbari, Y. Li e colaboradores, o trabalho foi conduzido na Purdue University, nos Estados Unidos, reunindo pesquisadores de engenharia química, farmacêutica e biomédica. Ao comparar 11 técnicas distintas de mistura, os cientistas observaram diferenças significativas nas propriedades físicas e no desempenho biológico das nanopartículas lipídicas (LNPs), consideradas hoje a principal plataforma de entrega de ácidos nucleicos.

“Descobrimos que a técnica de mistura deixa uma ‘impressão digital’ permanente nas nanopartículas”, afirma o engenheiro químico K. Ristroph, autor correspondente do estudo. “Isso significa que resultados obtidos em laboratório podem não se sustentar quando o mesmo material é produzido em escala industrial.”

A pesquisa parte de um problema conhecido, mas pouco explorado: a discrepância entre métodos de produção em pequena escala e aqueles utilizados pela indústria farmacêutica. Em laboratório, é comum o uso de micropipetas ou sistemas microfluídicos — técnicas simples e baratas. Já na produção em massa, como no caso da vacina Comirnaty, da Pfizer-BioNTech, predominam misturadores de fluxo turbulento, mais rápidos e robustos.

Essa diferença, segundo os autores, não é trivial. A formação das nanopartículas ocorre em milissegundos, durante o encontro entre soluções de lipídios e RNA. Se a mistura for lenta ou irregular, o processo de auto-organização molecular se altera — resultando em partículas com tamanhos, estruturas e capacidades distintas.

“Estamos lidando com fenômenos cinéticos extremamente rápidos. Pequenas variações no tempo de mistura podem gerar grandes diferenças no produto final”, explica Y. Yeo, coautor e especialista em engenharia farmacêutica.

Os experimentos revelaram que nanopartículas produzidas por técnicas turbulentas apresentaram desempenho significativamente superior em testes biológicos. Em células humanas cultivadas em laboratório, algumas formulações geraram níveis de expressão proteica até cinco vezes maiores do que aquelas obtidas por mistura manual.

Em testes com camundongos, o contraste foi ainda mais evidente. Certos sistemas de mistura produziram sinais de bioluminescência — indicador da atividade do RNA — até 4,6 vezes superiores em comparação ao método manual, considerado padrão em muitos estudos acadêmicos.

Além disso, os pesquisadores identificaram correlações importantes: partículas menores tendem a encapsular mais RNA e apresentar melhor desempenho in vivo. Já a eficiência de encapsulamento, frequentemente usada como indicador de qualidade, mostrou-se um preditor pouco confiável da eficácia biológica.

“Não existe um único parâmetro que explique o desempenho. É o conjunto das propriedades físicas, moldadas pela mistura, que determina o sucesso da entrega do RNA”, afirma A. Aljabbari.

O impacto das descobertas vai além da engenharia de processos. Segundo os autores, há um risco concreto de que avanços promissores relatados na literatura científica sejam, na prática, irreproduzíveis em escala industrial.

A crítica é direta: o estudo recomenda que a comunidade científica abandone práticas como a mistura manual por pipetagem e passe a adotar tecnologias compatíveis com a produção em larga escala — ou, no mínimo, descreva com precisão os métodos utilizados.

As nanopartículas lipídicas ganharam protagonismo na última década, especialmente com o avanço das terapias gênicas e das vacinas de mRNA. Desde os primeiros estudos com RNA interferente (siRNA) até a resposta global à pandemia de Covid-19, a tecnologia evoluiu rapidamente, impulsionada por investimentos bilionários e pela urgência sanitária.

No entanto, como mostra o novo estudo, a sofisticação química das formulações nem sempre foi acompanhada por igual rigor nos processos de fabricação. A etapa de mistura, considerada por muitos como um detalhe operacional, emerge agora como fator determinante.

Os autores defendem o desenvolvimento de versões reduzidas de misturadores industriais, que permitam experimentação em laboratório com maior fidelidade às condições reais de produção. Também sugerem maior transparência metodológica e padronização nos estudos futuros.

“O campo precisa amadurecer. Não podemos mais tratar a mistura como uma etapa secundária”, conclui Ristroph.

À medida que as aplicações das LNPs se expandem — incluindo terapias para câncer, doenças genéticas e edição gênica —, compreender e controlar esse “detalhe invisível” pode ser a chave para transformar descobertas científicas em tratamentos efetivos.

No limite, o estudo expõe uma lição clássica da ciência aplicada: não basta descobrir — é preciso saber produzir.