Um caracol lento pode ser um assassino rápido.

Mandë Holford se lembra vividamente de quando testemunhou pela primeira vez o poder impressionante do veneno. Holford era uma estudante de pós-graduação em química, estudando peptídeos na fisiologia humana, e um dia assistiu a um vídeo de um caracol marinho emboscando um peixe, atingindo-o com veneno e engolindo-o inteiro.

Ela ficou impressionada com a forma como a natureza pegou ingredientes semelhantes a peptídeos e os transformou em armas letais que atacam sistemas biológicos específicos com eficiência implacável. O vídeo fez Holford sonhar em dar um novo rumo à sua carreira, combinando química e biologia para estudar veneno.

No ano passado, Holford ingressou no corpo docente como professora de biologia organísmica e evolutiva e curadora de malacologia no Museu de Zoologia Comparada. Sua pesquisa concentra-se em caracóis marinhos venenosos e cefalópodes, suas toxinas e como esses compostos podem ser transformados em medicamentos para doenças humanas.

“Essas são fábricas de medicamentos baseadas na natureza”, disse Holford. “Sabemos que elas realmente funcionam. Foram testadas ao longo de 500 milhões de anos de evolução. Como eu gosto de dizer, são testadas pela evolução e aprovadas pela natureza.”

Muito antes de sonhar em ser cientista, Holford passeava entre dinossauros, dioramas da natureza e as estrelas de um planetário.

Seus pais costumavam levar seus cinco filhos (Mandë era a filha do meio) ao Museu Americano de História Natural em Manhattan e deixavam as crianças livres para explorar.

“Meus pais usavam como creche”, conta Holford, rindo. As crianças podiam circular livremente pelas exposições, com algumas regras: não sair do prédio e se encontrar às 17h embaixo do recinto dos elefantes.

Embora Holford tenha desenvolvido um fascínio precoce pela história natural, seu interesse acadêmico pela ciência se desenvolveu mais lentamente. Ela frequentou a Brooklyn Technical High School e acreditava que a ciência era, em grande parte, uma questão de memorizar fatos, e não de descoberta.

“Meus pais disseram: 'Você tem três opções: empresária, médica ou advogada'”, ela recordou. “Só descobri a ciência quando estava na graduação.”

Ela frequentou a Universidade Wesleyan por um ano, mas foi obrigada a se transferir para a Universidade da Cidade de Nova York por motivos financeiros. Para cumprir um requisito de ciências, matriculou-se em química e, para sua surpresa, adorou. O professor, Larry Johnson, ofereceu-lhe um emprego de verão em seu laboratório.

“Estávamos trabalhando com lasers, fazendo buracos em moléculas, produzindo sorvete de nitrogênio líquido”, disse ela. “E eu pensei: 'Isso é um emprego?' E o Dr. Johnson disse: 'Sim, e você ainda recebe para isso!' Eu fiquei fascinada.”

Holford ingressou em um programa de doutorado em química na Universidade Rockefeller e planejava estudar peptídeos, mas ansiava por uma maneira de conectar seu tema com a história natural e animais reais.

Certo dia, um professor visitante mostrou um vídeo de um caracol marinho usando veneno para caçar peixes. Holford lembra-se de ter se perguntado: "Como isso é possível?"

“E então ele explicou que eram os peptídeos no veneno deles”, ela recordou. “E essa foi a primeira vez que pensei: 'Há esperança. Eu posso fazer as coisas que me interessam!'”

O cientista visitante era Baldomero “Toto” Olivera , professor da Universidade de Utah, que realizou pesquisas pioneiras sobre caracóis-cone predadores.

Holford acabou por se juntar ao seu laboratório como pesquisadora de pós-doutorado. Ela realizou trabalho de campo no Panamá e em Papua Nova Guiné, e estudou taxonomia no Museu de História Natural de Paris, que abriga a mais extensa coleção de moluscos do mundo.

Holford optou por estudar os Terebridae, uma família de gastrópodes marinhos apelidados de "caracóis-broca" porque suas conchas espirais coloridas e pontiagudas se assemelham a brocas.

Na época, elas eram pouco conhecidas na ciência do veneno. Em um de seus primeiros artigos importantes, Holford e seus colegas usaram DNA para reconstruir uma árvore genealógica das diferentes linhagens dos Terebridae e identificar quais espécies possuíam glândulas produtoras de veneno.

Os caracóis marinhos injetam veneno através de uma probóscide — um apêndice longo e extensível com dentes em forma de arpão na ponta, capaz de injetar veneno na presa.

O veneno é um grande mistério evolutivo que começou há mais de 500 milhões de anos.

Sua origem remonta aos cnidários , um antigo filo de invertebrados aquáticos que inclui águas-vivas, anêmonas-do-mar e corais. (Holford e seus colegas estão investigando se os ctenóforos, ou águas-vivas-de-pente, podem ter desenvolvido veneno ainda antes.)

Como Holford e seus coautores escreveram em um artigo, a inovação do veneno mudou a luta entre predadores e presas “de uma batalha física para uma batalha bioquímica”.

Em muitos casos, criaturas venenosas cooptaram "genes de manutenção" que desempenham funções biológicas rotineiras e os transformaram em armas.

Por exemplo, genes que produzem insulina — um hormônio usado por muitas espécies para regular o açúcar no sangue — foram modificados para criar armas químicas que reduzem o nível de açúcar no sangue das presas. Primeiro, o caracol libera essa toxina na água, induzindo o peixe a um estado de letargia e sonolência, e então o predador paralisa a presa com veneno e a engole inteira.

Muitos dos genes que produzem veneno são altamente conservados, o que significa que são ferramentas genéticas ancestrais que foram utilizadas repetidamente em novas combinações ao longo da história da vida.

“É o centro de inovação da natureza”, disse Holford. “São hiperdiversos, estão sob altíssimas pressões seletivas e mudam constantemente em resposta ao que estão atacando ou defendendo.”

Os venenos evoluíram independentemente em inúmeras linhagens ao longo da história. Existem cerca de 220.000 tipos de animais venenosos conhecidos, aproximadamente 15% de todas as espécies da Terra. Entre eles, estão anêmonas-do-mar, águas-vivas, estrelas-do-mar, ouriços-do-mar, caramujos-cone, polvos e vermes sanguíneos.

Holford busca descobrir esses segredos moleculares e como eles podem ser modificados para beneficiar pacientes humanos. Ela resume sua agenda de pesquisa como "dos moluscos à medicina".

Um único caracol pode produzir de 50 a mais de 200 peptídeos de veneno (cadeias de aminoácidos mais curtas que proteínas completas), mas a combinação varia entre as espécies. Mais de 3.000 peptídeos de conotoxina diferentes já foram caracterizados, e os cientistas estimam que possa haver até um milhão de variedades.

Esses venenos são rápidos, muito potentes e muito específicos em relação a determinados sistemas biológicos. "Eles atacam o sangue, o cérebro e as membranas", disse Holford. São excelentes candidatos para a descoberta de medicamentos porque revelam vias químicas para manipular a biologia celular.

Muitos peptídeos de veneno, por exemplo, interferem nos canais iônicos celulares, tornando-os ferramentas potenciais para investigar distúrbios dos canais iônicos, como dor ou câncer.

Em 2019, a equipe de Holford descobriu que um peptídeo de caracol terebrídeo, o Tv1, podia inibir a proliferação de células cancerígenas do fígado. A equipe patenteou a descoberta e continua pesquisando a potencial terapia.

Atualmente, existem sete medicamentos derivados de veneno aprovados pela FDA no mercado.

Um peptídeo do caracol-cone Conus magus foi transformado no primeiro analgésico não opioide, o ziconotida (Prialt). O ozempic foi derivado do veneno da saliva do monstro-de-gila. O anticoagulante bivalirudina foi obtido a partir do veneno da sanguessuga.

Muitas outras terapias potenciais estão sendo pesquisadas ou passando por ensaios clínicos.

“Eu as chamo de fábrica de medicamentos da natureza”, disse Holford. “Se conseguirmos descobrir como elas funcionam, isso nos ajudará a descobrir novas maneiras de tratar doenças.”

Holford trabalhou no Hunter College da CUNY antes de se mudar para Harvard.

Ela e sua equipe (incluindo cinco estudantes de pós-graduação, seis pós-doutorandos e um técnico de laboratório) se instalaram recentemente no Biolabs. Seu espaço inclui tanques aquáticos para caracóis, lulas e polvos, além de equipamentos como um sintetizador para produzir peptídeos e um espectrômetro de massa para analisá-los.

Eles desenvolvem uma variedade de projetos de pesquisa, incluindo a criação de organoides — réplicas de órgãos cultivadas a partir de células individuais — para investigar a mecânica molecular da produção de veneno e o desenvolvimento de glândulas produtoras de veneno em caracóis e cefalópodes.

Em outro estudo, a equipe de Holford está examinando os paralelos entre o veneno e o sistema imunológico inato (assim como predadores venenosos e suas presas, patógenos e hospedeiros evoluíram em uma “corrida armamentista” contínua).

Juntamente com colegas dos EUA e da Europa, ela lançou a VenomsBase , uma nova plataforma que integra dados sobre venenos e visa criar um ecossistema de pesquisa mais aberto para a investigação de venenos. 

Mesmo enquanto impulsiona as fronteiras da ciência, Holford não se esqueceu do deslumbramento de uma criança a percorrer o museu e da importância de despertar a curiosidade nos jovens.

Ela fundou a Killer Snails , que cria currículos de ciências imersivos para alunos do 3º ao 10º ano. E tem particular interesse em promover iniciativas que aumentem a participação de grupos sub-representados na ciência.

Apesar do ritmo lento, a corrida por curas acaba se revelando bastante emocionante.

“São todas lições da natureza — ela sabe o que está fazendo”, disse Holford.