Cientistas reconstruíram o genoma completo de uma pessoa real, com conjuntos completos de cromossomos de cada progenitor, uma descoberta inovadora que deverá impulsionar a pesquisa, melhorar o diagnóstico de doenças genéticas e tornar a genômica personalizada uma prática rotineira na área médica.

O trabalho do Consórcio Telômero a Telômero (T2T), liderado por pesquisadores da Universidade Johns Hopkins, do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano e do Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia (NIST), estabelece a sequência do genoma humano mais completa e de maior qualidade já construída, preenchendo lacunas críticas. A nova abordagem permite que o genoma único de qualquer indivíduo seja totalmente analisado com uma precisão muito maior do que o padrão atual, que exclui sequências diferentes ou ausentes do genoma de referência histórico.

"Em breve, sequenciar o genoma completo de um indivíduo se tornará algo comum. O que isso possibilitará? E como será o futuro da medicina quando for possível gerar o genoma completo de alguém ao nascer, anexá-lo ao seu prontuário médico e usá-lo para orientar a medicina de precisão ao longo de toda a vida?", questionou o autor sênior Adam Phillippy , professor de pesquisa em ciência da computação, engenharia biomédica e medicina genética da Universidade Johns Hopkins. "Genomas completos e personalizados agora são possíveis para qualquer pessoa."

O trabalho foi publicado hoje como parte de um conjunto de 12 artigos sobre avanços genômicos nas revistas Cell e Cell Genomics , incluindo artigos que apresentam sequenciamento e análise de genomas para oito espécies adicionais de vertebrados, incluindo macaco, sagui e diamante-mandarim.

Essas descobertas se baseiam na descoberta pioneira de que o primeiro genoma humano completo foi sequenciado pelo Consórcio T2T em 2022. Esse trabalho preencheu os últimos 8% de um único genoma, mas esses novos estudos vão muito além, reconstruindo genomas "diploides" completos, o que significa que cada genoma contém duas cópias ligeiramente diferentes de cada cromossomo, sendo uma cópia herdada de cada progenitor.

"O primeiro projeto T2T foi como montar um quebra-cabeça gigante. Desta vez, tínhamos peças de dois quebra-cabeças semelhantes, um da mãe e outro do pai, todos colocados na mesma caixa", disse Phillippy. "Então, é um desafio computacional maior, mas conseguimos resolvê-lo."

A equipe sequenciou o genoma humano HG002, uma amostra de um doador vivo amplamente utilizada como material de referência pelas indústrias de sequenciamento de DNA e diagnóstico. Com precisão quase perfeita, cada cromossomo se estende de "telômero a telômero" e revela 15% a mais do genoma, incluindo porções anteriormente inacessíveis relevantes para o câncer e distúrbios neurológicos. A equipe adicionou mais de 900 milhões de letras de DNA que estavam ausentes nas análises anteriores, incluindo ambos os cromossomos sexuais e regiões com genes conhecidos por afetar o risco de doenças.

"Nossa reconstrução completa da composição genética do primeiro genoma de referência foi o culminar de anos de avanços em tecnologias e métodos de análise", disse Justin Zook, cientista do NIST e coautor sênior. "Essa conquista fornece aos desenvolvedores de tecnologia o padrão necessário para medir e aprimorar a precisão nas regiões mais complexas do genoma humano."

Na Universidade Johns Hopkins, o biólogo computacional Steven Salzberg e sua equipe, incluindo o estudante de doutorado Hyun Joo "Hayden" Ji, lideraram o esforço para identificar todos os genes em cada cópia do cromossomo. O laboratório do biólogo computacional Michael Schatz participou do que Phillippy chamou de um esforço de "crowdsourcing" para validar amplamente a precisão do trabalho.

Essa conquista, juntamente com os avanços tecnológicos que a tornaram possível, prepara o terreno para a "genômica personalizada", onde a sequência completa do genoma de cada pessoa poderá servir como sua própria referência única para cuidados médicos.

"Isso representa uma mudança de paradigma, passando de tentar encontrar as diferenças entre o seu genoma e um genoma de referência para realmente reconstruir o seu genoma completo e único", disse Phillippy. "Isso garante que nenhuma região do genoma seja perdida e que a qualidade da análise não dependa da sua similaridade com o genoma de referência."

O custo total do Projeto Genoma Humano, concluído em 2003, seria de cerca de 5 bilhões de dólares em valores atuais. Um resultado mais completo e preciso pode ser obtido agora por cerca de 5.000 dólares, uma redução de um milhão de vezes, disse Phillippy.

A capacidade de analisar de forma rápida e acessível o genoma completo de um paciente deverá melhorar significativamente a capacidade de diagnosticar doenças genéticas raras, especialmente em crianças.

"Esses tipos de análises genéticas já são realizados hoje em dia, mas com menor precisão — em mais da metade dos casos, os médicos podem não conseguir determinar a causa genética", disse Phillippy. "Esperamos que esses genomas completos preencham essa lacuna no diagnóstico de doenças raras e deem às famílias as respostas de que precisam."

A longo prazo, a equipe espera que o novo parâmetro facilite a previsão do risco de doenças para qualquer paciente. Os médicos já utilizam mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 para prever o risco de câncer de mama, mas genomas completos poderiam aprimorar a previsão de risco para outros tipos de câncer e características complexas, como doenças cardíacas, distúrbios imunológicos e condições neuropsiquiátricas, afirmou Phillippy.

"Esperamos descobrir novas variantes genômicas associadas a doenças conhecidas", disse ele. "Isso, combinado com os genomas de muitas espécies não humanas, nos permitirá treinar modelos de IA baseados no genoma para diagnosticar com mais precisão doenças genéticas raras e orientar o atendimento médico personalizado."

A capacidade dessa tecnologia de reconstruir o genoma completo ou quase completo de qualquer espécie de vertebrado é destacada por artigos complementares que apresentam genomas de macaco, sagui, diamante-mandarim, rato, arganaz, cavalo, burro e girafa. Esses genomas de referência de animais estão possibilitando pesquisas em evolução, biodiversidade e agricultura, como a evolução dos primatas, como os pássaros aprendem a cantar e como o gado digere a vegetação. Comparar as diferenças entre esses genomas ajuda os pesquisadores a entender como eles funcionam e o que torna os humanos únicos.

A pesquisa envolveu dezenas de cientistas de instituições de todo o mundo e foi apoiada pelo Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano dos EUA, pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Instituto Nacional de Padrões e Tecnologia, pelo Departamento de Agricultura dos Estados Unidos e por outras agências de financiamento.