Na esperana§a de desenvolver um possí­vel tratamento para o Covid-19, uma equipe de químicos do MIT projetou um candidato a medicamentos que eles acreditam que pode bloquear a capacidade do coronava­rus de entrar nas células humanas. O medicamento em potencial éum pequeno fragmento de protea­na, ou pepta­deo, que imita uma protea­na encontrada nasuperfÍcie das células humanas.

Os pesquisadores mostraram que seu novo pepta­deo pode se ligar a  protea­na viral que os coronava­rus usam para entrar nas células humanas, potencialmente desarmando-a.

"Temos um composto de chumbo que realmente queremos explorar, porque, de fato, interage com uma protea­na viral da maneira que previmos que ela interaja, por isso tem uma chance de inibir a entrada viral em uma canãlula hospedeira" diz Brad Pentelute, professor associado de química do MIT, que lidera a equipe de pesquisa.

A equipe do MIT relatou suas descobertas iniciais em uma pré-impressão publicada no bioRxiv , um servidor de pré-impressão on-line, em 20 de mara§o. Eles enviaram amostras do pepta­deo a colaboradores que planejam realizar testes em células humanas.

O laboratório da Pentelute começou a trabalhar nesse projeto no ini­cio de mara§o, depois que a estrutura Cryo-EM da protea­na de pico de coronava­rus, juntamente com o receptor de células humanas a que se liga, foi publicada por um grupo de pesquisa na China. Os coronava­rus, incluindo o SARS-CoV-2, que estãocausando o atual surto de Covid-19, tem muitos picos de protea­nas saindo do envelope viral.

Estudos de SARS-CoV-2 também mostraram que uma regia£o especa­fica da protea­na spike, conhecida como doma­nio de ligação ao receptor, se liga a um receptor chamado enzima de conversão da angiotensina 2 (ACE2). Este receptor éencontrado nasuperfÍcie de muitas células humanas, incluindo as dos pulmaµes. O receptor ACE2 também éo ponto de entrada usado pelo coronava­rus que causou o surto de SARS em 2002-03.

Na esperana§a de desenvolver drogas que poderiam bloquear a entrada viral, Genwei Zhang, um pa³s-doutorado no laboratório da Pentelute, realizou simulações computacionais das interações entre o receptor ACE2 e o doma­nio de ligação ao receptor da protea­na de pico de coronava­rus. Essas simulações revelaram o local onde o doma­nio de ligação ao receptor se liga ao receptor ACE2 - um trecho da protea­na ACE2 que forma uma estrutura chamada hanãlice alfa.

"Esse tipo de simulação pode nos dar uma visão de como a¡tomos e biomoléculas interagem entre si e quais partes são essenciais para essa interação", diz Zhang. "A dina¢mica molecular nos ajuda a restringir regiaµes especa­ficas nas quais queremos focar no desenvolvimento da terapaªutica."

A equipe do MIT usou a tecnologia de sa­ntese de pepta­deos que o laboratório da Pentelute desenvolveu anteriormente para gerar rapidamente um pepta­deo de 23 aminoa¡cidos com a mesma sequaªncia que a hanãlice alfa do receptor ACE2. Sua ma¡quina de sa­ntese de pepta­deos baseada em fluxo de bancada pode formar ligações entre aminoa¡cidos, os blocos de protea­nas em cerca de 37 segundos, e leva menos de uma hora para gerar moléculas pepta­dicas completas contendo até50 aminoa¡cidos.

"Criamos essas plataformas para uma resposta muito rápida, então acho que épor isso que estamos neste momento", diz Pentelute. "a‰ porque temos essas ferramentas que construa­mos no MIT ao longo dos anos."

Eles também sintetizaram uma sequaªncia mais curta de apenas 12 aminoa¡cidos encontrados na hanãlice alfa e testaram ambos os pepta­deos usando equipamento no Biophysical Instrumentation Facility do MIT, que pode medir a força com que duas moléculas se ligam. Eles descobriram que o pepta­deo mais longo apresentava forte ligação ao doma­nio de ligação ao receptor da protea­na do pico Covid-19, enquanto o mais curto apresentava ligação despreza­vel.

Embora o MIT esteja diminuindo a pesquisa no campus desde meados de mara§o, o laboratório da Pentelute recebeu permissão especial, permitindo que um pequeno grupo de pesquisadores continuasse trabalhando nesse projeto. Agora eles estãodesenvolvendo cerca de 100 variantes diferentes do pepta­deo, na esperana§a de aumentar sua força de ligação e torna¡-lo mais esta¡vel no corpo.

"Temos confianção de que sabemos exatamente onde essa molanãcula estãointeragindo, e podemos usar essas informações para orientar ainda mais o refinamento, para que possamos obter uma maior afinidade e mais potaªncia para bloquear a entrada viral nas células", diz Pentelute.

Enquanto isso, os pesquisadores já enviaram seu pepta­deo original de 23 aminoa¡cidos para um laboratório de pesquisa da Escola de Medicina Icahn, no Monte Sinai, para testes em células humanas e potencialmente em modelos animais da infecção por Covid-19.

Enquanto dezenas de grupos de pesquisa em todo o mundo estãousando uma variedade de abordagens para buscar novos tratamentos para o Covid-19, Pentelute acredita que seu laboratório éum dos poucos atualmente trabalhando em medicamentos para pepta­deos para esse fim. Uma vantagem de tais medicamentos éque eles são relativamente fa¡ceis de fabricar em grandes quantidades. Eles também tem uma área desuperfÍcie maior do que os medicamentos de moléculas pequenas.

"Os pepta­deos são moléculas maiores, de modo que podem realmente se agarrar ao coronava­rus e inibir a entrada nas células, enquanto que se vocêusou uma molanãcula pequena, édifa­cil bloquear toda a área que o va­rus estãousando", diz Pentelute. “Os anticorpos também tem uma grande área desuperfÍcie, portanto esses também podem ser aºteis. Aqueles demoram mais tempo para fabricar e descobrir. ”

Uma desvantagem dos medicamentos pepta­dicos éque eles normalmente não podem ser tomados por via oral; portanto, eles precisam ser administrados por via intravenosa ou injetados sob a pele. Eles também precisariam ser modificados para que possam permanecer na corrente sanguínea por tempo suficiente para serem eficazes, nos quais o laboratório da Pentelute também estãotrabalhando.

“a‰ difa­cil projetar quanto tempo levara¡ para que possamos testar algo em pacientes, mas meu objetivo éter algo em questãode semanas. Se for mais desafiador, pode levar meses ”, diz ele.

Além de Pentelute e Zhang, outros pesquisadores listados como autores na pré-impressão são o pa³s-doutorado Sebastian Pomplun, o estudante de graduação Alexander Loftis e o cientista pesquisador Andrei Loas.