A obesidade afeta mais de 40% dos adultos nos Estados Unidos e 13% da população global. Com a obesidade, vem uma variedade de outras doenças interconectadas, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes e doenças do fígado gorduroso, o que torna a doença uma das mais difa­ceis - e mais cruciais - de tratar.

"A obesidade éo maior problema de saúde nos Estados Unidos. Mas édifa­cil para as pessoas perder peso e mantaª-lo; estar em uma dieta pode ser tão difa­cil. Portanto, uma abordagem farmacola³gica ou um medicamento pode ajudar e seria benanãfico para toda a sociedade ", disse Webster Santos, professor de química e membro da Faculdade de Descoberta de Drogas da Faculdade Cliff e Agnes Lilly na Faculdade de Ciências da Virginia Tech.

Santos e seus colegas identificaram recentemente um pequeno desacoplador mitocondrial, chamado BAM15, que diminui a massa gorda corporal de ratos sem afetar a ingestãode alimentos e a massa muscular ou aumentar a temperatura corporal. Além disso, a molanãcula diminui a resistência a  insulina e tem efeitos benéficos no estresse oxidativo e na inflamação.

As descobertas, publicadas na Nature Communications em 14 de maio de 2020, prometem tratamento futuro e prevenção da obesidade, diabetes e especialmente esteato-hepatite não alcoa³lica (NASH), um tipo de doença hepa¡tica gordurosa que écaracterizada por inflamação e acaºmulo de gordura no fa­gado. . Nos pra³ximos anos, espera-se que a condição se torne a principal causa de transplante de fígado nos Estados Unidos.

As mitoca´ndrias são comumente referidas como as centrais elanãtricas da canãlula. A organela gera ATP, uma molanãcula que serve como moeda de energia da canãlula, que alimenta o movimento do corpo e outros processos biola³gicos que ajudam o corpo a funcionar corretamente.

Para produzir ATP, os nutrientes precisam ser queimados e uma força motriz de pra³tons (PMF) precisa ser estabelecida dentro das mitoca´ndrias. O PMF égerado a partir de um gradiente de pra³tons, onde háuma maior concentração de pra³tons fora da membrana interna e uma menor concentração de pra³tons na matriz, ou o espaço dentro da membrana interna. A canãlula cria ATP sempre que os pra³tons passam por uma enzima chamada ATP sintase, que éincorporada na membrana. Portanto, a oxidação ou queima de nutrientes éacoplada a  sa­ntese de ATP.

"Portanto, qualquer coisa que diminua o PMF tem o potencial de aumentar a respiração. Os desacopladores mitocondriais são pequenas moléculas que va£o para as mitoca´ndrias para ajudar as células a respirar mais. Efetivamente, elas alteram o metabolismo da canãlula para queimarmos mais calorias sem fazer nenhum exerca­cio, ", disse Santos, membro afiliado do Fralin Life Sciences Institute e do Virginia Tech Center for Drug Discovery.

Os desacopladores mitocondriais transportam pra³tons para a matriz ignorando a ATP sintase, que libera o PMF. Para restabelecer o gradiente, os pra³tons devem ser exportados para fora da matriz mitocondrial. Como resultado, a canãlula comea§a a queimar combusta­vel em na­veis mais altos do que o necessa¡rio.

Sabendo que essas moléculas podem alterar o metabolismo de uma canãlula, os pesquisadores queriam ter certeza de que a droga estava atingindo seus alvos desejados e que era, acima de tudo, segura. Atravanãs de uma sanãrie de estudos com ratos, os pesquisadores descobriram que o BAM15 não éta³xico, mesmo em altas doses, nem afeta o centro de saciedade no cérebro, que informa ao nosso corpo se estamos com fome ou com fome.

No passado, muitos medicamentos anti-gordura diziam ao seu corpo para parar de comer. Mas, como resultado, os pacientes se recuperavam e comiam mais. Nos estudos com ratos BAM15, os animais ingeriram a mesma quantidade que o grupo controle - e ainda perderam massa gorda.

Outro efeito colateral dos desacopladores mitocondriais anteriores foi o aumento da temperatura corporal. Usando uma sonda retal, os pesquisadores mediram a temperatura corporal de camundongos que receberam BAM15. Eles não encontraram mudança na temperatura corporal.

Mas surge uma questãorelativa a  meia-vida do BAM15. A meia-vida, ou o tempo em que um medicamento ainda éeficaz, érelativamente curto no modelo de camundongo. Para dosagem oral em humanos, a meia-vida ideal émuito mais longa.

Mesmo que o BAM15 tenha algum potencial sanãrio em modelos de camundongos, a droga não tera¡ necessariamente sucesso em humanos - pelo menos não a mesma molanãcula exata.

"Estamos procurando essencialmente o mesmo tipo de molanãcula, mas ele precisa permanecer no corpo por mais tempo para ter um efeito. Estamos ajustando a estrutura química do composto. Atéagora, criamos centenas de moléculas relacionadas a isso ", disse Santos.

O penúltimo objetivo do laboratório de Santos éfazer a transição do tratamento anti-gordura de modelos animais para um tratamento para NASH em humanos. O laboratório usou seus melhores compostos em modelos animais de NASH, que provaram ser eficazes como compostos anti-NASH em camundongos.

Trabalhando ao lado de Santos, Kyle Hoehn, professor assistente de farmacologia da Universidade da Virga­nia e professor associado de biotecnologia e ciências biomoleculares na Universidade de New South Wales, na Austra¡lia. Hoehn éum especialista em fisiologia metaba³lica encarregado de conduzir os estudos com animais. Santos e Hoehn colaboram hávários anos e atéfundaram uma empresa de biotecnologia juntos.

Co-fundada por Santos e Hoehn em 2017, a Continuum Biosciences visa melhorar as maneiras pelas quais nossos corpos queimam combusta­vel e combatem a capacidade de armazenar excesso de nutrientes a  medida que envelhecemos. Esses promissores compostos de tratamento NASH são licenciados por sua empresa e patenteados pela Virginia Tech.

A empresa procura usar desacopladores mitocondriais para mais do que apenas obesidade e NASH. As moléculas também tem um efeito anti-oxigaªnio aºnico que pode minimizar o acaºmulo de espanãcies reativas de oxigaªnio ou estresse oxidativo em nossos corpos, o que acaba resultando em neurodegeneração e envelhecimento.

"Se vocêapenas minimizar o envelhecimento, podera¡ minimizar o risco de doença de Alzheimer e doença de Parkinson. Todas essas doenças relacionadas a espanãcies reativas de oxigaªnio ou relacionadas a  inflamação podem se beneficiar de desacopladores mitocondriais. Então, podemos ver esse rumo dessa maneira", disse. Santos.