O sonho da animação suspensa hámuito cativa a imaginação humana, refletida em inaºmeras obras de mitologia e ficção, desde o Rei Arthur e a Bela Adormecida atéo Capitão Amanãrica e Han Solo. Ao pausar efetivamente o tempo para um indiva­duo, um estado de estase promete permitir o reparo de ferimentos letais, prolongar a vida e permitir a viagem a estrelas distantes.

Embora a animação suspensa possa parecer uma fantasia, uma variedade de vida surpreendentemente diversa já alcana§ou uma versão dela. Atravanãs de comportamentos como hibernação, animais como ursos, sapos e beija-flores podem sobreviver a invernos rigorosos, secas, escassez de alimentos e outras condições extremas, entrando essencialmente em estase biológica, onde o metabolismo, a frequência carda­aca e a respiração diminuem rapidamente e a temperatura corporal cai .

Agora, os neurocientistas da Harvard Medical School (HMS) descobriram uma população de neura´nios no hipota¡lamo que controla o comportamento semelhante a  hibernação, ou torpor, em camundongos, revelando pela primeira vez os circuitos neurais que regulam esse estado.

Relatando na  Nature  em 11 de junho, a equipe demonstrou que, quando esses neura´nios são estimulados, os ratos entram no torpor e podem ser mantidos nesse estado por dias. Quando a atividade desses neura´nios ébloqueada, o torpor natural éinterrompido.

Outro  estudo  publicado simultaneamente na  Nature por pesquisadores da Universidade de Tsukuba no Japa£o também identificou uma população semelhante de neura´nios no hipota¡lamo.

Ao entender melhor esses processos em camundongos e outros modelos animais, os autores imaginam a possibilidade de um dia trabalhar para induzir o torpor em humanos - uma conquista que poderia ter uma vasta gama de aplicações, como prevenir lesões cerebrais durante o AVC, permitindo novos tratamentos para doenças metaba³licas ou atémesmo ajudar a NASA a enviar seres humanos para Marte.

“A imaginação corre solta quando pensamos no potencial de estados semelhantes a  hibernação em humanos. Podera­amos realmente prolongar a vida útil? a‰ assim que as pessoas são enviadas para Marte? ” disse a co-autora do estudo Sinisa Hrvatin, instrutora de neurobiologia do Instituto Blavatnik no HMS.

"Para responder a essas perguntas, precisamos primeiro estudar a biologia fundamental do torpor e da hibernação em animais", disse Hrvatin. "Na³s e outros estamos fazendo isso - não éficção cienta­fica."

Para reduzir o gasto de energia em tempos de escassez, muitos animais entram no estado de torpor. A hibernação éuma forma sazonal estendida disso. Ao contra¡rio do sono, o torpor estãoassociado a alterações fisiola³gicas sistemicas, quedas particularmente significativas na temperatura corporal e supressão da atividade metaba³lica. Embora de natureza comum, os mecanismos biola³gicos subjacentes ao torpor e a  hibernação ainda são pouco compreendidos.

O papel do cérebro, em particular, permaneceu amplamente desconhecido, uma questãoque impulsionou os esforços de pesquisa de Hrvatin e colegas, incluindo o co-autor principal Senmiao Sun, um estudante de pós-graduação no Programa Harvard em Neurociaªncia, e o autor saªnior do estudo Michael Greenberg , o professor Nathan Marsh Pusey e presidente do Departamento de Neurobiologia do Instituto Blavatnik no HMS.

Os pesquisadores estudaram ratos, que não hibernam, mas sofrem ataques de torpor quando a comida éescassa e as temperaturas baixas. Quando alojados a 22 ° C (72 ° F), os ratos em jejum exibiram uma queda acentuada na temperatura corporal central e uma redução significativa na taxa metaba³lica e no movimento. Em comparação, camundongos bem alimentados mantiveram a temperatura corporal normal.

Quando os ratos começam a entrar no torpor, a equipe se concentrou em um gene chamado Fos - anteriormente demonstrado pelo laboratório Greenberg como sendo expresso em neura´nios ativos. A marcação do produto proteico do gene Fos permitiu identificar quais neura´nios são ativados durante a transição para o torpor em todo o cérebro.

Essa abordagem revelou ampla atividade neuronal, inclusive nas regiaµes do cérebro que regulam a fome, a alimentação, a temperatura corporal e muitas outras funções. Para verificar se a atividade cerebral era suficiente para acionar o torpor, a equipe combinou duas técnicas - FosTRAP e quimogenanãtica - para marcar geneticamente os neura´nios ativos durante o torpor. Esses neura´nios poderiam então ser estimulados posteriormente, adicionando um composto qua­mico.

Os experimentos confirmaram que o torpor poderia de fato ser induzido - mesmo em camundongos bem alimentados - ao estimular novamente os neura´nios dessa maneira, depois que os camundongos se recuperaram do ataque inicial de inatividade.

No entanto, como a abordagem rotulou os neura´nios por todo o cérebro, os pesquisadores trabalharam para restringir a área especa­fica que controla o torpor. Para fazer isso, eles criaram uma ferramenta baseada em va­rus que eles usavam para ativar seletivamente neura´nios apenas no local da injeção.

Focando o hipota¡lamo, a regia£o do cérebro responsável pela regulação da temperatura corporal, fome, sede, secreção hormonal e outras funções, os pesquisadores realizaram uma sanãrie de experimentos minuciosos. Eles injetaram sistematicamente 54 animais com quantidades ma­nimas do va­rus, cobrindo 226 regiaµes diferentes do hipota¡lamo, depois ativaram os neura´nios apenas nas regiaµes injetadas e procuraram sinais de torpor.

Os neura´nios em uma regia£o especa­fica do hipota¡lamo, conhecida como avMLPA, acionaram o torpor quando ativados. Neura´nios estimulantes em outras áreas do hipota¡lamo não tiveram efeito.

"Quando o experimento inicial funcionou, saba­amos que ta­nhamos algo", disse Greenberg. “Ganha¡mos controle sobre o torpor nesses camundongos usando o FosTRAP, o que nos permitiu identificar o subconjunto de células envolvidas no processo. a‰ uma demonstração elegante de como o Fos pode ser usado para estudar a atividade neuronal e os estados comportamentais no cérebro. ”

A equipe analisou ainda mais os neura´nios que ocupam a regia£o, usando o seqa¼enciamento de RNA de canãlula única para examinar quase 50.000 células individuais representando 36 tipos de células diferentes, identificando finalmente um subconjunto de neura´nios que acionam o torpor, marcados pelo gene transportador de neurotransmissores Vglut2 e pelo pepta­deo Adcyap1.

Estimular apenas esses neura´nios foi suficiente para induzir quedas rápidas na temperatura corporal e na atividade motora, principais caracteri­sticas do torpor. Para confirmar que esses neura´nios são cra­ticos para o torpor, os pesquisadores usaram uma ferramenta separada baseada em va­rus para silenciar a atividade dos neura´nios avMLPA-Vglut2. Isso impediu que ratos em jejum entrassem no torpor natural e, em particular, interrompeu a diminuição associada na temperatura corporal central. Por outro lado, silenciar esses neura´nios em camundongos bem alimentados não teve efeito.

"Em animais de sangue quente, a temperatura corporal éfortemente regulada", disse Sun. “Uma queda de alguns graus em humanos, por exemplo, leva a  hipotermia e pode ser fatal. No entanto, o torpor contorna essa regulamentação e permite que a temperatura corporal caia drasticamente. Estudar torpor em ratos nos ajuda a entender como essa caracterí­stica fascinante de animais de sangue quente pode ser manipulada atravanãs de processos neurais. ”

Os pesquisadores alertam que seus experimentos não provam conclusivamente que um tipo especa­fico de neura´nio controla o torpor, um comportamento complexo que provavelmente envolve muitos tipos diferentes de células. Ao identificar a regia£o especa­fica do cérebro e o subconjunto de neura´nios envolvidos no processo, no entanto, os cientistas agora tem um ponto de entrada para os esforços para entender e controlar melhor o estado em camundongos e outros modelos animais, disseram os autores.

Eles estãoagora estudando os efeitos a longo prazo do torpor em camundongos, os papanãis de outras populações de neura´nios e os mecanismos e vias subjacentes que permitem que os neura´nios do avMLPA regulem o torpor.

"Nossas descobertas abrem as portas para uma nova compreensão do que são torpor e hibernação e como eles afetam as células, o cérebro e o corpo", disse Hrvatin. “Agora podemos estudar rigorosamente como os animais entram e saem desses estados, identificam a biologia subjacente e pensam nas aplicações em seres humanos. Este estudo representa um dos principais passos desta jornada. ”

As implicações de um dia ser capaz de induzir torpor ou hibernação em humanos, se éque alguma vez percebemos, são profundas.

"a‰ muito cedo para dizer se podera­amos induzir esse tipo de estado em um ser humano, mas éuma meta que pode valer a pena", disse Greenberg. “Isso poderia levar a um entendimento de animação suspensa, controle metaba³lico e possivelmente vida útil prolongada. A animação suspensa, em particular, éum tema comum na ficção cienta­fica, e talvez nossa capacidade de atravessar as estrelas algum dia dependa disso. ”