Tecnologia Científica

Pesquisadores de Stanford desenvolvem uma nova insulina ultra-rápida
Os pesquisadores de Stanford testaram um novo medicamento para insulina em porcos diabéticos e descobriram que ele era duas vezes mais rápido que a insulina tradicional.
Por Taylor Kubota - 01/07/2020

Pesquisadores da Universidade de Stanford estão desenvolvendo uma nova formulação de insulina que começa a entrar em vigor quase imediatamente após a injeção, potencialmente trabalhando quatro vezes mais rápido que as formulações comerciais atuais de insulina de ação rápida.

Em uma nova formulação de insulina de ação ultra rápida, os pesquisadores usaram um polímero para estabilizar uma forma de insulina que é rapidamente absorvida na corrente sanguínea. Sem o polímero, essa insulina é muito instável para uso prático. (Crédito da imagem: Getty Images)

Os pesquisadores se concentraram na chamada insulina monomérica, que possui uma estrutura molecular que, segundo a teoria, deve permitir que ela atue mais rapidamente do que outras formas de insulina. O problema é que a insulina monomérica é muito instável para uso prático. Assim, para realizar o potencial ultra-rápido dessa insulina, os pesquisadores se basearam em algumas mágicas da ciência dos materiais.

"As próprias moléculas de insulina são boas, então queríamos desenvolver um 'pó mágico de fada' que você adiciona em um frasco que ajudaria a corrigir o problema de estabilidade", disse Eric Appel , professor assistente de ciência e engenharia de materiais em Stanford. “As pessoas geralmente se concentram nos agentes terapêuticos em uma formulação de medicamento, mas, concentrando-se apenas nos aditivos de desempenho - partes que antes eram chamadas de 'ingredientes inativos' - podemos obter grandes avanços na eficácia geral do medicamento”.

Após a triagem e teste de uma grande biblioteca de polímeros aditivos, os pesquisadores descobriram um que poderia estabilizar a insulina monomérica por mais de 24 horas em condições estressantes. (Em comparação, a insulina de ação rápida comercial permanece estável por seis a dez horas nas mesmas condições.) Os pesquisadores confirmaram a ação ultra-rápida de sua formulação em porcos diabéticos. Seus resultados foram publicados em 1 de julho na Science Translational Medicine . Agora, os pesquisadores estão realizando testes adicionais na esperança de se qualificar para ensaios clínicos em humanos.

Um passo atrás, dois passos adiante

As formulações comerciais atuais de insulina contêm uma mistura de três formas: monômeros, dímeros e hexâmeros. Os cientistas assumiram que os monômeros seriam os mais úteis no corpo, mas, dentro dos frascos, as moléculas de insulina são atraídas para a superfície do líquido, onde se agregam e se tornam inativas. (Os hexâmeros são mais estáveis ​​no frasco, mas demoram mais para trabalhar no corpo, porque primeiro precisam se transformar em monômeros para se tornarem ativos.) É aqui que o “pó mágico das fadas” - um polímero personalizado que é atraído pelo ar / interface de água - entra.

"Nós nos concentramos em polímeros que iriam preferencialmente a essa interface e agiriam como uma barreira entre qualquer molécula de insulina que tentasse se reunir lá", disse Joseph Mann, estudante de pós-graduação no laboratório Appel e co-autor principal do artigo. Fundamentalmente, o polímero pode fazer isso sem interagir com as próprias moléculas de insulina, permitindo que a droga tenha efeito desimpedido.

Encontrar o polímero certo com as propriedades desejadas foi um longo processo que envolveu uma viagem de três semanas à Austrália, onde um robô de movimento rápido criou aproximadamente 1500 candidatos preliminares. Isto foi seguido pelo processamento e teste individual à mão em Stanford para identificar polímeros que exibiram com sucesso o comportamento de barreira desejado. Os 100 primeiros candidatos não estabilizaram a insulina comercial em testes, mas os pesquisadores continuaram. Eles encontraram seu polímero mágico apenas semanas antes de serem programados para realizar experimentos com porcos diabéticos.

"Parecia que não havia nada acontecendo e, de repente, houve um momento brilhante ... e um prazo de alguns meses", disse Mann. "No momento em que obtivemos um resultado encorajador, tivemos que começar a correr."

Na insulina comercial - que normalmente permanece estável por cerca de 10 horas em testes acelerados de envelhecimento - o polímero aumentou drasticamente a duração da estabilidade por mais de um mês. O próximo passo foi ver como o polímero afetava a insulina monomérica, que por si só se agrega em 1-2 horas. Foi mais uma vitória bem-vinda quando os pesquisadores confirmaram que sua formulação poderia permanecer estável por mais de 24 horas sob estresse.

“Em termos de estabilidade, demos um grande passo atrás, tornando a insulina monomérica. Então, adicionando nosso polímero, encontramos mais que o dobro da estabilidade do atual padrão comercial ”, disse Caitlin Maikawa, estudante de pós-graduação no laboratório Appel e coautora do artigo.

Com uma doação de sementes do Stanford Diabetes Research Center e do Stanford Maternal and Child Health Research Institute , os pesquisadores puderam avaliar sua nova formulação de insulina monomérica em porcos diabéticos - o modelo animal não humano mais avançado - e descobriram que a insulina atingia 90% de seu pico de atividade dentro de cinco minutos após a injeção de insulina. Para comparação, a insulina de ação rápida comercial começou a mostrar atividade significativa somente após 10 minutos. Além disso, a atividade monomérica da insulina atingiu o pico em cerca de 10 minutos, enquanto a insulina comercial levou 25 minutos. Nos seres humanos, essa diferença pode se traduzir em uma diminuição de quatro vezes no tempo que a insulina leva para atingir o pico de atividade.

"Quando eu fiz os exames de sangue e comecei a plotar os dados, eu quase não conseguia acreditar como era bom", disse Maikawa.

"É realmente sem precedentes", disse Appel, autor sênior do artigo. "Esse tem sido o principal objetivo de muitas grandes empresas farmacêuticas há décadas".

A insulina monomérica também terminou sua ação mais cedo. A atividade inicial e final mais cedo facilita o uso de insulina pelas pessoas em coordenação com os níveis de glicose nas refeições para gerenciar adequadamente seus níveis de açúcar no sangue.

Um sucesso multifacetado

Os pesquisadores planejam solicitar a aprovação da Administração de Alimentos e Medicamentos para testar sua formulação de insulina em ensaios clínicos com participantes humanos (embora ainda não estejam planejados estudos e eles não estejam buscando participantes no momento). Eles também estão considerando outros usos para o polímero, considerando o quão significativamente aumentou a estabilidade da insulina comercial.

Como a formulação de insulina é ativada tão rapidamente - e, portanto, mais como a insulina em uma pessoa sem diabetes -, os pesquisadores estão entusiasmados com a possibilidade de que isso possa ajudar no desenvolvimento de um dispositivo artificial para o pâncreas que funciona sem a necessidade de intervenção do paciente nas refeições.

Coautores adicionais de Stanford incluem o ex-estudioso visitante Anton Smith (da Universidade de Aarhus, na Dinamarca); estudantes de pós-graduação Abigail Grosskopf, Gillie Roth, Catherine Meis, Emily Gale, Celine Liong, Doreen Chan, Lyndsay Stapleton e Anthony Yu; veterinário clínico Sam Baker; e pós-doutorado Santiago Correa. Pesquisadores da CSIRO Manufacturing na Austrália também são co-autores. Appel também é membro do Stanford Bio-X , do  Instituto Cardiovascular , do Instituto de Pesquisa Materno-Infantil de Stanford e membro do corpo docente da  Stanford ChEM-H .

Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, uma bolsa de piloto e viabilidade do Stanford Diabetes Research Center, do Instituto de Pesquisa em Saúde Materno-Infantil de Stanford, da American Diabetes Association, da American Diabetes Association, da PhRMA Foundation, do Departamento de Defesa dos EUA, do Stanford Bolsa de Pós-Graduação, Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá, Bolsa de Estudante de Stanford Bio-X Bowes, Fundação Novo Nordisk, Stanford Bio-X e Conselho Dinamarquês de Pesquisa Independente.

 

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