Amedida que a ciência médica moderna se torna cada vez mais consciente do papel positivo que as bactanãrias e outros microorganismos podem desempenhar em nossa saúde, um mistério surgiu: como éque as comunidades microbianas benanãficas a s vezes podem "virar" para um estado prejudicial que éteimosamente resistente ao tratamento ?

Em um novo artigo publicado na Science Advances , pesquisadores que trabalham no laboratório de Rustem Ismagilov , Ethel Wilson Bowles da Caltech e Professores de Quí­mica e Engenharia Quí­mica de Robert Bowles e diretor do Instituto Jacobs de Engenharia Molecular para Medicina mostram um mecanismo que pode explicar como pequenos gatilhos podem fazer com que um microbioma passe de um estado benanãfico para um estado prejudicial e fique preso aa­.

"Vemosmudanças microbianas em muitas doenças e condições que afetam a saúde", diz Tahmineh Khazaei (PhD '19), autor principal e pa³s-doutorado em biologia e engenharia biológica. "O que não sabemos écomo essasmudanças ocorrem e por que persistem. Nossa pesquisa visa ajudar a responder a isso."

Khazaei diz que alterações microbianas podem ser encontradas em várias condições, como crescimento excessivo de bactanãrias no intestino delgado (SIBO), doenças gengivais e infecções de feridas - em todos esses casos, bactanãrias anaera³bias (aquelas para as quais o oxigaªnio éta³xico) comea§am a proliferar entre os aera³bios , ou bactanãrias "respiradoras de oxigaªnio".

"a‰ desconcertante ver a proliferação de anaera³bios em ambientes oxigenados que são aparentemente inadequados para seu crescimento", diz ela.

Khazaei e seus colegas modelaram matematicamente essas comunidades microbianas e descobriram que elas e sua propensão a alternar entre os estados podem ser descritos como um sistema com multiestabilidade e histerese (MSH). Multistabilidade significa que o sistema pode existir em dois ou mais estados esta¡veis, enquanto a histerese significa que o sistema tende a querer ficar preso em um estado quando ele estiver la¡. MSH éum conceito conhecido por fa­sicos e engenheiros que trabalham em outras áreas, mas aqui, a equipe de pesquisa descobriu que ele se aplica ao comportamento de comunidades microbianas também.

MSH pode ser visto como uma gangorra enferrujada com uma pessoa em cima dela. Se a pessoa ficar em uma das pontas da gangorra, essa ponta caira¡ no cha£o. Esse éum estado esta¡vel.

Se a pessoa comea§ar a caminhar ao longo do topo da gangorra em direção a  outra extremidade, ela acabara¡ por cruzar o centro da gangorra e desejara¡ inclinar sua outra extremidade em direção ao solo - seu outro estado esta¡vel. Isso émultiestabilidade. Mas, como a gangorra estãoenferrujada, ela resistira¡ a tombar atéque a pessoa passe bem do centro. Essa tendaªncia de resistir a  mudança éa histerese.

Depois de desenvolver seu modelo, a equipe precisava ver se o MSH era uma propriedade das comunidades bacterianas do mundo real também, então eles construa­ram uma ca¢mara de incubação que eles poderiam "ajustar" para ver como as comunidades microbianas respondem a smudanças nas condições, e se eles sofreria a mudança de estado teorizada. Eles escolheram para o experimento duas espanãcies bacterianas, uma aera³bia e outra anaera³bica, encontradas em pacientes com SIBO.

Conforme previsto pelo modelo, depois que os na­veis de açúcar foram elevados a um certo limiar na ca¢mara, os pesquisadores viram a comunidade passar de um estado dominado por aera³bios para um estado em que aera³bios e anaera³bios coexistiam. Este novo estado comunita¡rio permaneceu "preso" (como a gangorra enferrujada) mesmo quando o açúcar foi eliminado.

A equipe examinou em seguida o que estava acontecendo em umnívelbioqua­mico dentro do sistema e descobriu que o "acoplamento metaba³lico" permite que eles sobrevivam juntos em uma ampla gama de condições, incluindo em um ambiente rico em oxigaªnio que de outra forma não suportaria as bactanãrias anaera³bicas.

O acoplamento metaba³lico funciona assim: quando os na­veis de açúcar estãobaixos e os de oxigaªnio são altos, apenas as espanãcies bacterianas aera³bicas podem sobreviver. Quando os na­veis de açúcar aumentam o suficiente, poranãm, o aera³bio usa tanto oxigaªnio em seu metabolismo que cria uma zona de baixo oxigaªnio ao redor dele na qual o anaera³bio pode viver. O anaera³bio então sobrevive digerindo açúcares complexos que o aera³bio não consegue. Ao fazer isso, ele quebra esses açúcares complexos em açúcares simples, alguns dos quais são consumidos pelo aera³bio. O consumo desses açúcares simples pelo aera³bio esgota o oxigaªnio no processo, mantendo assim uma zona hospitaleira de baixo oxigaªnio para o anaera³bio, embora o oxigaªnio esteja presente no ambiente circundante. Uma vez atingido esse estado, o sistema permanece assim, mesmo quando os pesquisadores param de adicionar açúcares simples a  incubadora, porque a comunidade bacteriana agora pode sobreviver com açúcares complexos. Uma espanãcie fornece combusta­vel para a comunidade, enquanto a outra oferece proteção contra oxigaªnio.

“Os modelos matema¡ticos são preditivos, mas no final do dia, vocêtem que realmente mostrar que isso acontece”, diz Khazaei. "Quando vimos o anaera³bio crescendo na presença de oxigaªnio, foi um momento muito emocionante."

Ela acrescenta que descobertas como essa são importantes porque nos ajudam a entender melhor o que estãoacontecendo quando as bactanãrias se comportam de maneiras inesperadas.

Khazaei diz que uma melhor compreensão de como as comunidades de microbiomas mudam de estados de saúde para doenças pode um dia ajudar os pesquisadores a descobrir maneiras de ajuda¡-los a voltar a um estado sauda¡vel.

O artigo que descreve suas descobertas, intitulado "Multestabilidade metaba³lica e histerese em um modelo de comunidade de microbioma aera³bio-anaera³bio", aparece na edição de 12 de agosto da Science Advances . Os co-autores são Rory Williams, estudante de graduação em bioengenharia; Said Bogatyrev, pa³s-doutorado em engenharia química; John Doyle, o Professor Jean-Lou Chameau de Controle e Sistemas Dina¢micos, Engenharia Elanãtrica e Bioengenharia; Christopher Henry of Argonne National Laboratory; e Rustem Ismagilov.

O trabalho foi desenvolvido em parte por meio de uma colaboração de vários institutos que éfinanciada pelo Gabinete de Pesquisa do Exanãrcito, um elemento do Laborata³rio de Pesquisa do Exanãrcito do Comando de Desenvolvimento de Capacidades de Combate do Exanãrcito dos EUA. O objetivo desse projeto écompreender os circuitos microbioma-intestino-cérebro para a modulação microbiana da cognição do hospedeiro em resposta aos efeitos ambientais, incluindo dieta e estresse.

"O eixo microbioma-intestino-cérebro éuma das muitas áreas importantes de enfoque onde as aplicações a  saúde humana tem sido limitadas pela falta de compreensão da dina¢mica causal subjacente", disse o Dr. Frederick Gregory, gerente de programa do Escrita³rio de Pesquisa do Exanãrcito. "Este estudo destaca a importa¢ncia potencial da multiestabilidade e histerese como uma estrutura ba¡sica para estudar a dina¢mica das comunidades microbianas em muitos contextos amplamente relevantes. Esses resultados, por exemplo, podem informar os esforços do Exanãrcito para desenvolver a próxima geração de soluções de alimentação de combate para promover o intestino do soldado saúde do microbioma e resiliencia a  disbiose intestinal. "