Desde a antiguidade, culturas em quase todos os continentes descobriram que certas folhas de plantas, quando mastigadas, fermentadas ou esfregadas no corpo, podem aliviar diversas doena§as, inspirar alucinações ou, em doses mais elevadas, atécausar a morte. Hoje, as empresas farmacaªuticas importam essas plantas antes raras de fazendas especializadas e extraem seus compostos químicos ativos para fazer drogas como a escopolamina, para aliviar o enja´o e na¡usea pa³s-operata³ria, e atropina, para conter a salivação associada a  doença de Parkinson ou ajudar a manter a função carda­aca durante a intubação Pacientes COVID-19 e coloca¡-los em ventiladores.

Agora, os engenheiros de Stanford estãorecriando esses remanãdios antigos de uma forma totalmente moderna, reprogramando geneticamente a maquinaria celular de uma cepa especial de levedura, transformando-os efetivamente em fa¡bricas microsca³picas que convertem açúcares e aminoa¡cidos em drogas folcla³ricas, da mesma forma que A levedura de cerveja pode naturalmente converter açúcares em a¡lcool.

“A escassez de medicamentos que estamos vendo em torno da crise COVID-19 mostra por que precisamos de maneiras novas e mais confia¡veis ​​de obter esses medicamentos a  base de plantas, que levam meses a anos para crescer e vão de algunspaíses, onde asmudanças climáticas, desastres naturais e questões geopolíticas podem interromper o abastecimento ”, disse Christina Smolke , professora de bioengenharia e autora saªnior de um artigo publicado hoje na Nature.

Prashanth Srinivasan, um aluno de pós-graduação no laboratório de Smolke e primeiro autor do artigo, realizou a reprogramação de levedura no cha£o de fa¡brica. Com a mentalidade de um engenheiro, ele considerou cada uma das organelas de levedura, ou unidades metaba³licas ba¡sicas, como estações de trabalho em uma linha de montagem. Ele imaginou o núcleo como o centro de controle da fa¡brica, regulando o processo qua­mico passo a passo necessa¡rio para montar os compostos medicinais. As mitoca´ndrias, organelas produtoras de energia, exigiam atenção especial. As células usam elanãtrons para enganchar ou desenganchar moléculas na linha de montagem, e Srinivasan precisava de muitos deles para fazer os produtos que desejava - uma familia de compostos químicos complexos chamados alcala³ides de tropano. Os humanos tem usado esses compostos hámilaªnios para tudo, desde o ala­vio de dores de dente e de barriga atéa realização de rituais religiosos e envenenamento de rivais.

A ampla utilidade medicinal dos alcala³ides do tropano éum acidente da coevolução. Um produto qua­mico que duas fama­lias de plantas - coca, produtores de cocaa­na e solana¡cea, que inclui meimendro e tabaco, bem como tomate e pimentão - evolua­ram para se defender contra insetos e animais e se encaixaram perfeitamente em um receptor celular crítico no sistema nervoso dos mama­feros sistema. Esses receptores de acetilcolina ou ACh ajudam a converter os impulsos nervosos em ações dos maºsculos, gla¢ndulas e outros tecidos humanos. Quando um alcala³ide tropano entra na corrente sanguínea, ele se liga a esses receptores ACh e estimula ou inibe o maºsculo, gla¢ndula ou tecido adjacente, resultando em efeitos diversos e generalizados.

As sociedades tradicionais não entendiam a bioquímica desses compostos, mas perceberam suas virtudes medicinais. Os andinos nativos mascavam ou preparavam cha¡s com folhas de coca para suprimir a fome, tratar doenças gastrointestinais e para recreação. Da Europa ao norte da áfrica e a  asia Ocidental, vários povos preferiam os alcala³ides tropano derivados da mortal beladona, ou Atropa belladonna , assim chamada por ser usada por mulheres como agente cosmanãtico para dilatação das pupilas; os oftalmologistas modernos ainda o usam para obter o mesmo efeito durante os exames oftalmola³gicos. No sudeste da asia, os alcala³ides do tropano de plantas Datura foram tomados por via oral para infecções sinusais, e os abora­genes da Austra¡lia baseavam rituais nos efeitos alucinógenos do arbusto Duboa­sia, que éa principal fonte de alcala³ide tropano para drogas hoje.

Smolke e sua equipe passaram três anos fazendo um total de 34 modificações genanãticas no DNA da levedura para controlar cada etapa do processo de montagem química invisível dos alcala³ides do tropano. Sua abordagem - chamada engenharia metaba³lica - éuma forma mais precisa de biotecnologia na qual a reprogramação genanãtica usa ou modifica processos celulares que ocorrem naturalmente para fabricar produtos que atendam a s necessidades humanas. Por exemplo, quando a levedura de cerveja produz a¡lcool, as células expelem naturalmente o produto qua­mico para que possamos coleta¡-lo e bebaª-lo. A equipe de Stanford projetou cuidadosamente as organelas e membranas de sua levedura projetada para garantir que suas intrincadas moléculas de alcala³ide tropano emergissem intactas da linha de montagem química para que fossem aºteis para medicamentos.

Smolke, que já fez bioengenharia de leveduras para produzir uma familia diferente de analganãsicos a  base de plantas, foi cofundador de uma startup de biotecnologia que licenciara¡ a tecnologia de Stanford para levar as quantidades experimentais de medicamentos produzidos por essas fa¡bricas de células para produção em escala real , que ela espera levar cerca de dois anos.

“As plantas são os melhores químicos do mundo”, disse Smolke. “Queremos recapitular suas químicas únicas e aºteis em micróbios domesticados para construir moléculas complexas inspiradas no mundo natural, mas adaptadas para melhor atender a s necessidades humanas.”