Tecnologia Científica

O modelo analisa como os vírus escapam do sistema imunológico
Usando este sistema computacional, os pesquisadores podem identificar as sequências de proteínas virais que poderiam ser alvos de vacinas melhores.
Por Anne Trafton - 19/01/2021


A mutação rápida permite que alguns vírus evitem os anticorpos gerados por uma vacina específica. Créditos: Imagem: CDC, Douglas Jordan, Christine Daniloff, MIT

Uma das razões pelas quais é tão difícil produzir vacinas eficazes contra alguns vírus, incluindo influenza e HIV, é que esses vírus sofrem mutações muito rapidamente. Isso permite que eles evitem os anticorpos gerados por uma vacina específica, por meio de um processo conhecido como "fuga viral".

Os pesquisadores do MIT desenvolveram agora uma nova maneira de modelar computacionalmente o escape viral, com base em modelos que foram originalmente desenvolvidos para analisar a linguagem. O modelo pode prever quais seções das proteínas da superfície viral têm maior probabilidade de sofrer mutação de forma a permitir o escape viral e também pode identificar seções com menor probabilidade de sofrer mutação, tornando-as bons alvos para novas vacinas.

“A fuga viral é um grande problema”, diz Bonnie Berger, professora de matemática da Simons e chefe do grupo de Biologia e Computação do Laboratório de Ciência da Computação e Inteligência Artificial do MIT. “O escape viral da proteína de superfície da gripe e da proteína da superfície do envelope do HIV são altamente responsáveis ​​pelo fato de não termos uma vacina universal contra a gripe, nem uma vacina contra o HIV, que causam centenas de milhares de mortes por ano. ”

Em um estudo publicado hoje na Science , Berger e seus colegas identificaram possíveis alvos para vacinas contra influenza, HIV e SARS-CoV-2. Desde que o artigo foi aceito para publicação, os pesquisadores também aplicaram seu modelo às novas variantes do SARS-CoV-2 que surgiram recentemente no Reino Unido e na África do Sul. Essa análise, que ainda não foi revisada por pares, sinalizou sequências genéticas virais que devem ser investigadas quanto ao seu potencial de escapar das vacinas existentes, dizem os pesquisadores.

Berger e Bryan Bryson, professor assistente de engenharia biológica no MIT e membro do Ragon Institute of MGH, MIT e Harvard, são os autores seniores do artigo, e o autor principal é o estudante de graduação do MIT Brian Hie.

A linguagem das proteínas

Diferentes tipos de vírus adquirem mutações genéticas em taxas diferentes, e o HIV e a gripe estão entre os que sofrem mutações mais rápidas. Para que essas mutações promovam o escape viral, elas devem ajudar o vírus a mudar a forma de suas proteínas de superfície para que os anticorpos não possam mais se ligar a elas. No entanto, a proteína não pode mudar de uma forma que a torne não funcional. 

A equipe do MIT decidiu modelar esses critérios usando um tipo de modelo computacional conhecido como modelo de linguagem, da área de processamento de linguagem natural (PNL). Esses modelos foram originalmente projetados para analisar padrões na linguagem, especificamente, a frequência com que certas palavras ocorrem juntas. Os modelos podem então fazer previsões de quais palavras podem ser usadas para completar uma frase como “Sally comeu ovos para ...”. A palavra escolhida deve ser gramaticalmente correta e ter o significado correto. Neste exemplo, um modelo de PNL pode prever "café da manhã" ou "almoço".

A principal conclusão dos pesquisadores foi que esse tipo de modelo também pode ser aplicado a informações biológicas, como sequências genéticas. Nesse caso, a gramática é análoga às regras que determinam se a proteína codificada por uma determinada sequência é funcional ou não, e o significado semântico é análogo a se a proteína pode assumir uma nova forma que a ajuda a evitar anticorpos. Portanto, uma mutação que permite o escape viral deve manter a gramaticalidade da sequência, mas alterar a estrutura da proteína de uma forma útil.

“Se um vírus quer escapar do sistema imunológico humano, ele não quer sofrer mutação de forma que morra ou não possa se replicar”, diz Hie. “Ele quer preservar a boa forma, mas se disfarçar o suficiente para que seja indetectável pelo sistema imunológico humano”.

Para modelar esse processo, os pesquisadores treinaram um modelo de PNL para analisar padrões encontrados em sequências genéticas, o que permite prever novas sequências que têm novas funções, mas ainda seguem as regras biológicas da estrutura da proteína. Uma vantagem significativa desse tipo de modelagem é que ele requer apenas informações de sequência, que são muito mais fáceis de obter do que estruturas de proteínas. O modelo pode ser treinado em uma quantidade relativamente pequena de informações - neste estudo, os pesquisadores usaram 60.000 sequências de HIV, 45.000 sequências de influenza e 4.000 sequências de coronavírus.

“Os modelos de linguagem são muito poderosos porque podem aprender essa estrutura de distribuição complexa e obter alguns insights sobre a função apenas a partir da variação de sequência”, diz Hie. “Temos este grande corpus de dados de sequência viral para cada posição de aminoácido, e o modelo aprende essas propriedades de co-ocorrência e co-variação de aminoácidos entre os dados de treinamento.”

Bloqueando fuga

Uma vez que o modelo foi treinado, os pesquisadores o usaram para prever as sequências da proteína spike do coronavírus, da proteína do envelope do HIV e da proteína hemaglutinina (HA) da influenza que teriam mais ou menos probabilidade de gerar mutações de escape.

Para influenza, o modelo revelou que as sequências com menor probabilidade de sofrer mutação e produzir escape viral estavam no caule da proteína HA. Isso é consistente com estudos recentes que mostram que os anticorpos que têm como alvo o caule do HA (que a maioria das pessoas infectadas com a gripe ou vacinadas contra ela não desenvolve) podem oferecer proteção quase universal contra qualquer cepa da gripe.

A análise do modelo de coronavírus sugeriu que uma parte da proteína spike chamada subunidade S2 tem menos probabilidade de gerar mutações de escape. A questão ainda permanece quanto à rapidez com que o vírus SARS-CoV-2 sofre mutação, por isso não se sabe por quanto tempo as vacinas que estão sendo implantadas para combater a pandemia de Covid-19 permanecerão eficazes. A evidência inicial sugere que o vírus não sofre mutação tão rapidamente quanto a gripe ou o HIV. No entanto, os pesquisadores identificaram recentemente novas mutações que apareceram em Cingapura, África do Sul e Malásia, que eles acreditam que devem ser investigadas para o escape viral em potencial (esses novos dados ainda não foram revisados ​​por pares).

Em seus estudos sobre o HIV, os pesquisadores descobriram que a região hipervariável V1-V2 da proteína tem muitas mutações de escape possíveis, o que é consistente com achados anteriores, e também encontraram sequências que teriam menor probabilidade de escape.

Os pesquisadores agora estão trabalhando com outros para usar seu modelo para identificar possíveis alvos para vacinas contra o câncer que estimulam o próprio sistema imunológico do corpo a destruir tumores. Eles dizem que também pode ser usado para desenvolver medicamentos de pequenas moléculas que podem ter menor probabilidade de provocar resistência, para doenças como a tuberculose.

“Existem tantas oportunidades, e o que é bonito é tudo de que precisamos são dados de sequência, que são fáceis de produzir”, diz Bryson.

A pesquisa foi financiada pela National Defense Science and Engineering Graduate Fellowship do Departamento de Defesa e pela National Science Foundation Graduate Research Fellowship.

 

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