Como as células se desenvolvem e as doenças que surgem quando o desenvolvimento da¡ errado tem sido um foco de pesquisa de décadas no laboratório da Distinta Professora de Biologia Ellen Rothenberg . Em particular, o laboratório estuda o desenvolvimento de células imunola³gicas conhecidas como células T, que agem como "agentes de inteligaªncia" - elas circulam por todo o corpo, detectam ameaa§as e determinam que tipo de resposta o sistema imunológico deve dar. No entanto, quando os vários esta¡gios do desenvolvimento das células T não ocorrem perfeitamente, ocorre a leucemia.

"Muitos dos genes que estudamos em células T normais em desenvolvimento são os mesmos genes que, quando regulados incorretamente, levam as células a se tornarem leucaªmicas de células T", diz Rothenberg. “Entender a precisão desse processo émuito importante. Ha¡ também um aspecto interessante da irreversibilidade: alguns dos genes que estudamos são tem atividade em um período de tempo especa­fico no desenvolvimento e depois se desligam para sempre. Mas na leucemia, vemos isso esses genes 'vazam' novamente em um esta¡gio posterior, quando deveriam estar desligados. Queremos saber os detalhes do processo para ativar e manter os genes desligados, o que nos ajudara¡ a entender o que estãoerrado na leucemia. "

Agora, um novo estudo do laboratório de Rothenberg examina certas protea­nas que supervisionam a regulação gaªnica no desenvolvimento de células T e descobre que essas protea­nas se comportam de uma maneira bem diferente daquela assumida na teoria anterior. O trabalho sugere que as teorias de regulação gaªnica podem precisar ser reavaliadas.

Um artigo que descreve a pesquisa foi publicado na revista Proceedings of the National Academy of Sciences em 21 de janeiro de 2021. Os primeiros autores do estudo são o bolsista de pa³s-doutorado do Caltech Boyoung Shin e o ex-bolsista de pa³s-doutorado do Caltech Hiroyuki Hosokawa, agora membro do corpo docente da Tokai University no Japa£o.

Quase todas as células do corpo humano contem a mesma ca³pia do genoma, mas diferenças na expressão de genes específicos da£o origem a diferentes tipos de células, como maºsculos, neura´nios e células do sistema imunológico. A expressão do gene pode ser pensada como uma la¢mpada com um interruptor dimmer. Semelhante a como uma la¢mpada em um interruptor de dimmer pode ser ativada intensamente ou vagamente, ou não, um gene pode ser expresso forte, fracamente ou ser silenciado. As "ma£os" que ajustam esses interruptores dimmer gena´micos são protea­nas chamadas fatores de transcrição, que se ligam ao genoma para aumentar ou diminuir a expressão.

Existem muitos tipos diferentes de fatores de transcrição, cada um agindo sobre conjuntos definidos de genes, a s vezes com vários fatores de transcrição trabalhando juntos para regular a expressão gaªnica. O laboratório de Rothenberg se concentrou em dois fatores de transcrição muito semelhantes, Runx1 e Runx3, para descobrir se eles desempenham um papel durante a cascata demudanças bruscas na expressão gaªnica que faz com que progenitores semelhantes a células-tronco se transformem em células T futuras.

"Os fatores de transcrição Runx tem sido tradicionalmente subestimados nessas células T iniciais - eles estãopresentes na canãlula em na­veis constantes e esta¡veis ​​ao longo do desenvolvimento, então os cientistas raciocinaram que eles devem ser insignificantes na regulação de genes que precisam mudar drasticamente na expressão ao longo do tempo , "diz Rothenberg.

Em estudos anteriores, outros pesquisadores nocautearam experimentalmente um dos fatores Runx e subsequentemente descobriram que pouca mudança na canãlula, levando a  conclusão de que Runx não era muito importante. Mas neste novo estudo, a equipe de Rothenberg descobriu que os dois fatores de transcrição Runx cobrem um ao outro, de modo que os efeitos são aparecem quando ambos são removidos - e esses resultados agora mostram que esses fatores de transcrição se comportam de maneiras muito inesperadas.

A teoria genanãtica convencional éque quando um fator regula um gene alvo, a atividade do fator écorrelacionada com oníveldo gene alvo. Mas o estudo de Rothenberg descobriu que esse não era o caso dos fatores Runx. Embora os pra³prios fatores Runx permanea§am ativos em na­veis esta¡veis ​​durante os principais eventos de desenvolvimento, a grande maioria dos genes que respondem aos fatores Runx mudam drasticamente de expressão durante esse período. Na verdade, os fatores Runx agem sobre genes "incrivelmente importantes" para o desenvolvimento das células T, de acordo com Rothenberg, e os regulam fortemente.

As descobertas abrem novas questões, como como os fatores Runx podem causar essasmudanças drama¡ticas na expressão do gene quando os pra³prios na­veis de Runx não mudam?

A equipe também descobriu que as posições onde os fatores Runx se ligam ao genoma mudam marcadamente com o tempo, trazendo Runx para diferentes locais de DNA-alvo. A qualquer momento, o estudo descobriu, os fatores estãoagindo apenas em uma fração dos genes que eles poderiam regular; eles mudam sua "atenção" de um conjunto para outro ao longo do tempo. Curiosamente, em muitas dessasmudanças, grandes grupos de protea­nas Runx deixam seus locais iniciais e viajam para ocupar grupos de novos locais agrupados em grandes distâncias do genoma, a  medida que atuam em genes diferentes em momentos diferentes.

"Ainda não háuma boa explicação para o comportamento desse grupo, e descobrimos que Runx estãointeragindo com a arquitetura gena´mica física de uma forma complexa, pois estãoregulando genes que tem padraµes de expressão totalmente diferentes dos pra³prios fatores de transcrição", disse Shin. "O que estãocontrolando a implantação dos fatores de transcrição? Ainda não sabemos, e émuito mais interessante do que pensa¡vamos."

"Este trabalho tem grandes implicações para os pesquisadores que tentam modelar redes de genes e mostra que os fatores de transcrição são mais versa¡teis em suas ações do que as pessoas supaµem", diz Rothenberg.

O artigo éintitulado "Runx1 e Runx3 conduzem o progenitor para a conversão do transcriptoma da linhagem T no comprometimento de células T de camundongo por meio da troca dina¢mica de sites gena´micos." Além de Shin, Hosokawa e Rothenberg, outros co-autores são o ex-pesquisador do Caltech Maile Romero-Wolf, agora da USC; o estudante de graduação Wen Zhou; Kaori Masuhara da Universidade Tokai; Victoria Tobin da UC Davis; e Ditsa Levanon e Yoram Groner do Instituto de Ciência Weizmann em Israel.