Em um artigo recente na RNA Biology , os pesquisadores mostram que as mitoca´ndrias translocam sua enzima chave RNA metiltransferase, TRMT1, em núcleos de células hospedeiras em resposta a  atividade neural. Esta relocalização subcelular de modificadores chave de RNA sugere uma nova compreensão de como os neura´nios reconfiguram plasticamente seus núcleos conforme a dina¢mica da rede muda.

Embora os processos epigenanãticos envolvendo metilação do DNA e modificações nas histonas sejam conhecidos por serem cra­ticos na aprendizagem e na memória, o papel das modificações do RNA na função cognitiva tem sido menos bem caracterizado. Mutações em três genes de RNA metiltransferase foram recentemente associadas a  deficiência intelectual: uma 2'-O-metiltransferase FTSJ1, a m5C metiltransferase NSUN2, e m 2 , 2 G tRNA metiltransferase TRMT1. Este último éresponsável por gerar um N2, N2-dimetilguanosina na posição 26 na maioria dos tRNAs citosãolicos e mitocondriais usando S-adenosil-L-metionina como o doador de metil. Tambanãm pode atuar sobre vários rRNA e mRMAs.

Atualmente, existem mais de 100 tipos conhecidos de modificações de tRNA que va£o desde a metilação simples atémodificações complexas envolvendo vários grupos qua­micos. Um exemplo de modificação comum de mRNA seria a pseudouridilação, que converte uma uridina (U) em uma pseudouridina (Ψ). As novas vacinas de mRNA contra SARS-CoV-2, por exemplo, incorporam a pseudouridina para criar um vetor menos imunogaªnico com maior capacidade de tradução e estabilidade biológica. Os tRNAs mitocondriais, tRNA sintetases e ribossomos são completamente distintos de suas contrapartes implantadas no citosol. Para entrar na mitoca´ndria, TRMT1 usa uma sequaªncia de localização mitocondrial N 'terminal presuntiva (MLS), que pode acessar transportadores específicos nas membranas mitocondriais interna e externa. O splicing alternativo remove o MLS para criar uma segunda isoforma de TRMT1 que permanece no citoplasma. Ambas as formas também contem uma seqa¼aªncia de localização nuclear terminal C 'fraca (NLS).

Além disso, háoutro gene homa³logo semelhante ao TRMT1 (TRMT1L), que possui um NLS mais forte e éencontrado no núcleo em associação próxima com o nuclanãolo. O TRMT1L tem uma atividade mais especa­fica por metilar um subconjunto dos tRNAs citosãolicos, principalmente os isocoders (tRNA-Ala (AGC). Esses isocoders são tRNAs que compartilham o mesmo antica³don, mas divergem em outro lugar em sua sequaªncia. Acredita-se que o TRMT1L se originou na base da evolução dos vertebrados atravanãs de uma duplicação do gene TRMT1.No entanto, em humanos hoje, hápenas cerca de 20% de homologia de sequaªncia, embora a estrutura de doma­nio das duas protea­nas permanea§a relativamente semelhante.

 

Os pesquisadores descobriram que a despolarização de neura´nios usando KCL causou a realocação de TRMT1 da mitoca´ndria e do citosol, bem como a realocação de TRMT1L do nuclanãolo, em pequenos compartimentos pontilhados do núcleo. Embora rajadas de despolarização curtas com KCL tenham sido usadas para imitar a potenciação de longo prazo (LTP) por meio da indução de genes precoces imediatos, não éum simulador perfeito da atividade neural real. Para fazer isso, a estimulação elanãtrica rápida deve ser usada para gerar trens de pico individuais de neura´nios individuais.

Uma questãoimportante em tudo isso écomo as mitoca´ndrias sabem que o neura´nio estãodisparando e, além disso, como enviam TRMT1 para o núcleo. Embora seja conhecido que as mitoca´ndrias podem responder rapidamente ao influxo de ca¡lcio que ocorre durante a despolarização de minaºsculas estruturas préou pa³s-sina¡pticas, esses sinais provavelmente seriam eliminados, temporariamente, perto do núcleo dentro de um grande neura´nio.

Uma ideia apresentada hálgum tempo éque as mitoca´ndrias deveriam ser capazes de detectar diretamente asmudanças no potencial elanãtrico e responder na mesma moeda com asmudanças em seu pra³prio potencial de membrana. As chamadas "mitoflashes" parecem envolver a geração rápida de supera³xido ou outros radicais, junto commudanças significativas na temperatura e atémesmo pequenas contrações e espasmos. Nesta visão, as mitoca´ndrias excita¡veis ​​podem não apenas ser capazes de sentir picos ou minipotenciais sina¡pticos, mas podem na verdade ser capazes de incita¡-los localmente com os pequenos limites dos dendritos. Desde aquela publicação, algumas evidaªncias de mitoflashes dendra­ticas como um sinal putativo para estabilizar a plasticidade sina¡ptica de longo prazo foram encontradas.

No que diz respeito a  segunda questão, a transferaªncia de moléculas da mitoca´ndria para o núcleo éum bom truque que as células empregam regularmente para controlar genes e a estrutura epigenanãtica. Por exemplo, o ATFS-1 (fator de transcrição de ativação associado ao estresse), que medeia a resposta de desacoplamento mitocondrial, éfrequentemente translocado para o núcleo para modificar a expressão do gene. Da mesma forma, PDC (piruvato descarboxilase) pode entrar no núcleo sob certas condições para gerar acetil-CoA para acetilação de histona.

Para o caso de TRMT1, a presença de um pepta­deo MLS forte substitui o NLS fraco e a protea­na éinicialmente direcionada para transportadores mitocondriais após ser sintetizada. Apa³s a entrada, várias proteases clivam imediatamente a sequaªncia de sinal e ativam a protea­na. Mais tarde, dependendo de uma despolarização suficiente ou de outros eventos mitoflash presuntivos, a protea­na pode sair da mitoca´ndria . Desta vez, sem o MLS, o NLS fraco eventualmente traz a protea­na de volta para o núcleo.