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A atividade neural controla a transferência mitocondrial de modificadores de RNA para o núcleo
Embora os processos epigenéticos envolvendo metilação do DNA e modificações nas histonas sejam conhecidos por serem críticos na aprendizagem e na memória, o papel das modificações do RNA na função cognitiva tem sido menos bem caracterizado
Por John Hewitt - 03/02/2021


Mitocôndria. Crédito: Wikipedia commons

Em um artigo recente na RNA Biology , os pesquisadores mostram que as mitocôndrias translocam sua enzima chave RNA metiltransferase, TRMT1, em núcleos de células hospedeiras em resposta à atividade neural. Esta relocalização subcelular de modificadores chave de RNA sugere uma nova compreensão de como os neurônios reconfiguram plasticamente seus núcleos conforme a dinâmica da rede muda.

Embora os processos epigenéticos envolvendo metilação do DNA e modificações nas histonas sejam conhecidos por serem críticos na aprendizagem e na memória, o papel das modificações do RNA na função cognitiva tem sido menos bem caracterizado. Mutações em três genes de RNA metiltransferase foram recentemente associadas à deficiência intelectual: uma 2'-O-metiltransferase FTSJ1, a m5C metiltransferase NSUN2, e m 2 , 2 G tRNA metiltransferase TRMT1. Este último é responsável por gerar um N2, N2-dimetilguanosina na posição 26 na maioria dos tRNAs citosólicos e mitocondriais usando S-adenosil-L-metionina como o doador de metil. Também pode atuar sobre vários rRNA e mRMAs.

Atualmente, existem mais de 100 tipos conhecidos de modificações de tRNA que vão desde a metilação simples até modificações complexas envolvendo vários grupos químicos. Um exemplo de modificação comum de mRNA seria a pseudouridilação, que converte uma uridina (U) em uma pseudouridina (Ψ). As novas vacinas de mRNA contra SARS-CoV-2, por exemplo, incorporam a pseudouridina para criar um vetor menos imunogênico com maior capacidade de tradução e estabilidade biológica. Os tRNAs mitocondriais, tRNA sintetases e ribossomos são completamente distintos de suas contrapartes implantadas no citosol. Para entrar na mitocôndria, TRMT1 usa uma sequência de localização mitocondrial N 'terminal presuntiva (MLS), que pode acessar transportadores específicos nas membranas mitocondriais interna e externa. O splicing alternativo remove o MLS para criar uma segunda isoforma de TRMT1 que permanece no citoplasma. Ambas as formas também contêm uma seqüência de localização nuclear terminal C 'fraca (NLS).

Além disso, há outro gene homólogo semelhante ao TRMT1 (TRMT1L), que possui um NLS mais forte e é encontrado no núcleo em associação próxima com o nucléolo. O TRMT1L tem uma atividade mais específica por metilar um subconjunto dos tRNAs citosólicos, principalmente os isocoders (tRNA-Ala (AGC). Esses isocoders são tRNAs que compartilham o mesmo anticódon, mas divergem em outro lugar em sua sequência. Acredita-se que o TRMT1L se originou na base da evolução dos vertebrados através de uma duplicação do gene TRMT1.No entanto, em humanos hoje, há apenas cerca de 20% de homologia de sequência, embora a estrutura de domínio das duas proteínas permaneça relativamente semelhante.
 
Os pesquisadores descobriram que a despolarização de neurônios usando KCL causou a realocação de TRMT1 da mitocôndria e do citosol, bem como a realocação de TRMT1L do nucléolo, em pequenos compartimentos pontilhados do núcleo. Embora rajadas de despolarização curtas com KCL tenham sido usadas para imitar a potenciação de longo prazo (LTP) por meio da indução de genes precoces imediatos, não é um simulador perfeito da atividade neural real. Para fazer isso, a estimulação elétrica rápida deve ser usada para gerar trens de pico individuais de neurônios individuais.

Uma questão importante em tudo isso é como as mitocôndrias sabem que o neurônio está disparando e, além disso, como enviam TRMT1 para o núcleo. Embora seja conhecido que as mitocôndrias podem responder rapidamente ao influxo de cálcio que ocorre durante a despolarização de minúsculas estruturas pré ou pós-sinápticas, esses sinais provavelmente seriam eliminados, temporariamente, perto do núcleo dentro de um grande neurônio.

Uma ideia apresentada há algum tempo é que as mitocôndrias deveriam ser capazes de detectar diretamente as mudanças no potencial elétrico e responder na mesma moeda com as mudanças em seu próprio potencial de membrana. As chamadas "mitoflashes" parecem envolver a geração rápida de superóxido ou outros radicais, junto com mudanças significativas na temperatura e até mesmo pequenas contrações e espasmos. Nesta visão, as mitocôndrias excitáveis ​​podem não apenas ser capazes de sentir picos ou minipotenciais sinápticos, mas podem na verdade ser capazes de incitá-los localmente com os pequenos limites dos dendritos. Desde aquela publicação, algumas evidências de mitoflashes dendríticas como um sinal putativo para estabilizar a plasticidade sináptica de longo prazo foram encontradas.

No que diz respeito à segunda questão, a transferência de moléculas da mitocôndria para o núcleo é um bom truque que as células empregam regularmente para controlar genes e a estrutura epigenética. Por exemplo, o ATFS-1 (fator de transcrição de ativação associado ao estresse), que medeia a resposta de desacoplamento mitocondrial, é frequentemente translocado para o núcleo para modificar a expressão do gene. Da mesma forma, PDC (piruvato descarboxilase) pode entrar no núcleo sob certas condições para gerar acetil-CoA para acetilação de histona.

Para o caso de TRMT1, a presença de um peptídeo MLS forte substitui o NLS fraco e a proteína é inicialmente direcionada para transportadores mitocondriais após ser sintetizada. Após a entrada, várias proteases clivam imediatamente a sequência de sinal e ativam a proteína. Mais tarde, dependendo de uma despolarização suficiente ou de outros eventos mitoflash presuntivos, a proteína pode sair da mitocôndria . Desta vez, sem o MLS, o NLS fraco eventualmente traz a proteína de volta para o núcleo.

 

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