Tecnologia Científica

COVID-19: Alvos futuros para tratamentos rapidamente identificados com novas simulações de computador
Uma equipe de cientistas simulou movimentos em quase 300 estruturas de proteínas da proteína spike do vírus COVID-19 usando técnicas de modelagem computacional, em um esforço para ajudar a identificar alvos promissores de drogas para o vírus.
Por Universidade de Warwick - 19/02/2021


Vista superior da estrutura da proteína de pico 6vyb. As cores azul, vermelho e amarelo denotam as 3 sub-partes do homodímero. Crédito: University of Warwick

Os pesquisadores detalharam um mecanismo na distinta coroa do COVID-19 que pode ajudar os cientistas a encontrar rapidamente novos tratamentos para o vírus e a testar rapidamente se os tratamentos existentes podem funcionar com versões mutadas à medida que se desenvolvem.

A equipe, liderada pela Universidade de Warwick como parte da comunidade EUTOPIA de universidades europeias, simulou movimentos em quase 300 estruturas de proteínas da proteína spike do vírus COVID-19 usando técnicas de modelagem computacional, em um esforço para ajudar a identificar alvos promissores de drogas para o vírus.

Em um novo artigo publicado hoje na revista Scientific Reports , a equipe de físicos e cientistas da vida detalha os métodos usados ​​para modelar a flexibilidade e a dinâmica de todas as 287 estruturas de proteínas do vírus COVID-19, também conhecido como SARS-CoV-2 , identificado até agora. Assim como os organismos, os vírus são compostos de proteínas, grandes biomoléculas que desempenham uma variedade de funções. Os cientistas acreditam que um método para tratar o vírus pode estar interferindo na mobilidade dessas proteínas.

Eles tornaram seus dados, filmes e informações estruturais, detalhando como as proteínas se movem e como se deformam, para todas as 287 estruturas de proteínas para COVID-19 que estavam disponíveis no momento do estudo, acessíveis ao público para permitir que outros investiguem possíveis caminhos para tratamentos.

Os pesquisadores concentraram esforços específicos em uma parte do vírus conhecida como proteína spike, também chamada de estrutura de domínio de eco COVID-19, que forma a corona estendida que dá aos coronavírus seu nome. Esse pico é o que permite que o vírus se ligue à enzima ACE2 nas membranas celulares humanas, por meio da qual causa os sintomas da COVID-19.

A proteína spike é na verdade um homotrímero, ou três combinações do mesmo tipo de proteína. Ao modelar os movimentos das proteínas no pico, os pesquisadores identificaram um mecanismo de "dobradiça" que permite que o pico se prenda a uma célula e também abre um túnel no vírus que é um meio provável de levar a infecção ao célula. Os cientistas sugerem que, ao encontrar uma molécula adequada para bloquear o mecanismo - literalmente, inserindo uma molécula de tamanho e formato adequados - os cientistas farmacêuticos serão capazes de identificar rapidamente os medicamentos existentes que podem ser eficazes contra o vírus.
 
O autor principal, Professor Rudolf Roemer, do Departamento de Física da Universidade de Warwick, que conduziu o trabalho durante um ano sabático na CY Cergy-Paris Université, disse: "Saber como esse mecanismo funciona é uma maneira de parar o vírus, e em nosso estudo, somos os primeiros a ver o movimento detalhado de abertura.Agora que você sabe qual é a amplitude desse movimento, você pode descobrir o que pode bloqueá-lo.

Instantâneos da estrutura da proteína de pico 6vyb abrindo e fechando. As 3 pequenas
imagens mostram o cristal e também a conformação mais fechada e aberta da ponta
durante seu movimento. A imagem central grande é uma superposição de todas as
3 conformações. Crédito: University of Warwick

“Todas as pessoas interessadas em verificar se as estruturas das proteínas do vírus podem ser alvos de drogas devem ser capazes de examinar isso e ver se as dinâmicas que calculamos são úteis para elas.

"Não poderíamos olhar de perto para todas as 287 proteínas no tempo disponível. As pessoas deveriam usar o movimento que observamos como ponto de partida para seu próprio desenvolvimento de alvos de drogas . Se você encontrar um movimento interessante para uma estrutura de proteína específica em nossos dados, você pode usar isso como base para modelagem adicional ou estudos experimentais. "

Para investigar os movimentos das proteínas, os cientistas usaram uma abordagem de modelagem da flexibilidade da proteína. Isso envolve recriar a estrutura da proteína como um modelo de computador e, em seguida, simular como essa estrutura se moveria, tratando a proteína como um material que consiste em subunidades sólidas e elásticas, com possível movimento dessas subunidades definido por ligações químicas. O método demonstrou ser particularmente eficiente e preciso quando aplicado a proteínas grandes, como a proteína spike do coronavírus . Isso pode permitir que os cientistas identifiquem rapidamente alvos promissores para drogas para futuras investigações.

As estruturas de proteínas nas quais os pesquisadores basearam sua modelagem estão todas contidas no Protein Data Bank. Qualquer pessoa que publique uma estrutura biológica deve submetê-la ao banco de dados de proteínas para que esteja disponível gratuitamente em um formato padrão para que outros possam fazer o download e estudar mais. Desde o início da pandemia de COVID-19, cientistas de todo o mundo já enviaram milhares de estruturas de proteínas relacionadas a COVID-19 para o Protein Data Bank.

O professor Roemer acrescenta: "O padrão-ouro na modelagem da dinâmica de proteínas computacionalmente é um método chamado dinâmica molecular. Infelizmente, esse método pode se tornar muito demorado, especialmente para proteínas grandes, como o pico COVID-19, que tem quase 3.000 resíduos - a construção básica blocos de todas as proteínas. Nosso método é muito mais rápido, mas naturalmente temos que fazer suposições simplificadoras mais rigorosas. No entanto, podemos simular rapidamente estruturas que são muito maiores do que os métodos alternativos podem fazer.

"No momento, ninguém publicou experimentos que identifiquem estruturas de cristal de proteínas para as novas variantes do COVID-19. Se novas estruturas surgirem para as mutações no vírus , os cientistas podem testar rapidamente os tratamentos existentes e ver se a nova mecânica um impacto em sua eficácia usando nosso método. "

 

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