O açúcar foi chamado de " mal " , "ta³xico" e "veneno ". Mas o corpo também precisa de açúcares. As moléculas de açúcar ajudam as células a reconhecer e combater va­rus e bactanãrias, transportar protea­nas de uma canãlula para outra e garantir que essas protea­nas funcionem. Muito ou pouco pode contribuir para uma sanãrie de doena§as, incluindo doenças neurodegenerativas como Alzheimer, inflamação, diabetes e atéca¢ncer.

Cerca de 85 por cento das protea­nas, incluindo aquelas associadas com Alzheimer e Parkinson, estãoalém do alcance dos medicamentos atuais. Um açúcar crítico e abundante (O-GlcNAc, pronuncia-se o-glick-nack) éencontrado em mais de 5.000 protea­nas, muitas delas consideradas "não-medica¡veis". Mas agora, pesquisadores de Harvard desenvolveram um novo la¡pis e borracha O-GlcNAc altamente seletivo - ferramentas que podem adicionar ou remover o açúcar de uma protea­na sem efeitos fora do alvo - para examinar exatamente o que esses açúcares estãofazendo e, eventualmente, engenheiro -los em novos tratamentos para o que não pode ser eliminado.

"Agora podemos comea§ar a estudar protea­nas especa­ficas e ver o que acontece quando vocêadiciona ou remove o açúcar", disse Daniel Ramirez, coautor do artigo publicado na Nature Chemical Biology e Ph.D. candidato em ciências biológicas e biomédicas pela Escola de Pa³s-Graduação em Artes e Ciências. “Isso estãose tornando muito importante para muitas doenças crônicas, como ca¢ncer, diabetes e Alzheimer”.

Ramirez desenhou o la¡pis O-GlcNAc original, que foi publicado na ACS Chemical Biology .

Todas as células carregam uma grande quantidade de açúcares (chamados glicanos), mas eles são notoriamente difa­ceis de estudar. As ferramentas atuais fornecem uma visão de lente ampla (ativando ou desativando todos os O-GlcNAcs em uma canãlula) ou uma visão ultra-ampliada (ativando ou desativando um aºnico açúcar em um aminoa¡cido em uma protea­na). Nenhuma dessas perspectivas pode mostrar o insight crucial que permitiria aos pesquisadores conectar os pontos de O-GlcNAc a  doena§a: o que as moléculas de O-GlcNAc estãofazendo com uma protea­na como um todo.

“Com a abordagem donívelde protea­na, estamos preenchendo uma pea§a importante que estava faltando”, disse Christina Woo , professora associada de química e biologia química, que liderou o estudo. A ferramenta de seu laboratório écomo a tigela de mingau morna da Cachinhos Dourados: nem muito ampla, nem muito especa­fica. Na medida.

“Uma vez que vocêtenha qualquer protea­na de interesse, vocêpode aplicar esta ferramenta naquela protea­na e olhar os resultados diretamente”, disse o primeiro autor e pa³s-doutorado Yun Ge. Ge projetou a borracha O-GlcNAc, que, como o la¡pis, usa um nanocorpo como um dispositivo de localização de protea­na. A ferramenta também éadapta¡vel; Desde que exista um nanocorpo para uma protea­na de escolha, a ferramenta pode ser modificada para atingir qualquer protea­na para a qual haja um nanocorpo homing.

O nanocorpo éum componente crucial, mas tem limitações: se ele permanece preso a  protea­na alvo ainda estãoem questão, e a molanãcula pode alterar a função ou estrutura da protea­na uma vez presa. Se asmudanças celulares não podem ser definitivamente ligadas ao açúcar na protea­na, isso confunde os dados.

Para contornar essas limitações potenciais, a equipe projetou la¡pis e borrachas O-GlcNAc para serem “cataliticamente mortos”, disse Woo. As enzimas castradas não fara£o alterações indesejadas ao longo do caminho para sua protea­na-alvo. E eles podem adicionar e remover açúcares, ao contra¡rio das ferramentas anteriores, que causammudanças permanentes. a‰ claro que, uma vez que conectam uma função especa­fica de protea­na ao O-GlcNAc, eles podem usar essas ferramentas para ampliar e localizar exatamente onde esses açúcares estãoaderindo e modificando a protea­na.

Alguns dos colaboradores do laboratório Woo já estãousando a combinação la¡pis / borracha para estudar O-GlcNAc em animais vivos. Um, por exemplo, éusar moscas de fruta para estudar como o açúcar afeta uma protea­na associada ao mal de Alzheimer. O açúcar também estãoassociado a  progressão da doença de Parkinson: “Se vocêingerir menos glicose, não serácapaz de produzir esse açúcar dentro das células”, disse Ramirez. “Isso significa que o corpo não consegue anexar os açúcares a s protea­nas, o que causamudanças de amplo alcance nas células, agravando a doena§a. No diabetes, o excesso de açúcares causa uma perturbação global semelhante, e as células cancerosas tendem a comer muitos açúcares. Agora, com o par la¡pis / borracha do laboratório Woo, os pesquisadores podem identificar exatamente como esses açúcares afetam várias protea­nas e comea§ar a desenvolver drogas para reverter os efeitos negativos.

Em seguida, a equipe planeja ajustar a ferramenta para obter um controle ainda maior. Com a optogenanãtica, por exemplo, eles podiam ligar ou desligar os açúcares com apenas um flash de luz. Trocando nanocorpos por pequenas moléculas (usadas no design de medicamentos tradicionais), eles poderiam se aproximar de novos tratamentos. Eles também estãoprojetando uma borracha para a borracha - uma ferramenta com um interruptor de eliminação - e planejam incorporar nanocorpos que podem atingir uma protea­na que ocorre naturalmente (para este estudo, eles marcaram protea­nas para que o nanocorpo pudesse encontra¡-las). “Basicamente, estamos tentando tornar o sistema mais natural e funcionar da mesma forma que a canãlula”, disse Ramirez.

Woo também planeja investigar como O-GlcNAc pode influenciar protea­nas tradicionalmente impossa­veis de serem tratadas, chamadas de fatores de transcrição, que ativam e desativam genes. Se o O-GlcNAc desempenha um papel nesse processo, os açúcares também podem ser modificados para estudar e regular a função do gene.

“Realmente não sabemos o que as pessoas encontrara£o quando lhes dermos essas ferramentas”, disse Ramirez. A ferramenta pode ser nova, mas o potencial égrande: “Estamos no iPhone de primeira geração, basicamente”, continuou ele, “mas já estamos trabalhando nas próximas gerações”.