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Não tão preto e branco
Pesquisadores de Harvard identificam mecanismo com potencial terapêutico para anemia estudando peixe-zebra
Por Jessica Lau - 15/05/2021


Embrião de peixe-zebra que modela a anemia, com uma proteína de fator de transcrição defeituosa que leva à incapacidade de produzir glóbulos vermelhos. Crédito: Zon Laboratory, Harvard University

ada tecido do corpo tem requisitos diferentes para o metabolismo, ou como ele usa a energia para funcionar - por exemplo, um músculo precisa de moléculas diferentes para alimentar uma contração em comparação com um pâncreas que produz insulina. Mas, como as vias metabólicas são as mesmas em todos os tecidos, não é totalmente compreendido como cada tecido regula qual deles usar predominantemente para suas próprias necessidades específicas.

Em um novo estudo publicado na revista Science, pesquisadores da Universidade de Harvard identificaram um mecanismo que controla o surgimento de precursores precursores de glóbulos vermelhos, regulando um programa metabólico. Ao estudar como os glóbulos vermelhos se desenvolvem no peixe-zebra, os pesquisadores descobriram que uma proteína de ligação ao DNA específica controla o metabolismo na mitocôndria. A via pode ser potencialmente direcionada em doenças como a anemia para restaurar a produção de glóbulos vermelhos.

“Os programas metabólicos são programados em cada tecido e as vias são realmente semelhantes entre si. Mas acontece que, devido às demandas exclusivas dos tecidos, existem certos mecanismos de controle que cada tecido usa para ajustar suas vias metabólicas ”, disse o autor sênior Leonard Zon, que é professor de células-tronco e biologia regenerativa e do Grousbeck Professor de Pediatria em Harvard. “Neste estudo específico, descobrimos um mecanismo muito importante pelo qual os precursores dos glóbulos vermelhos regulam seu metabolismo, tendo um fator de transcrição dedicado para conduzir a produção do metabólito coenzima Q.”

Os pesquisadores começaram com um modelo de anemia do peixe-zebra, que era defeituoso na produção de glóbulos vermelhos porque carecia de um fator de transcrição conhecido como TIF1γ. “TIF1γ é um fator de transcrição de linhagem, o que significa que se liga ao DNA e atua como um regulador mestre para células que se desenvolvem na linhagem de glóbulos vermelhos. Mas seu mecanismo de controle exato não está claro ”, disse Marlies Rossmann, pós-doutoranda no laboratório Zon e principal autora do estudo.

Para investigar o mecanismo controlado por TIF1γ, os pesquisadores realizaram uma triagem química em peixes-zebra sem sangue, que não possuem precursores iniciais para a produção de glóbulos vermelhos funcionais. Eles procuraram por moléculas que consertassem o defeito dos glóbulos vermelhos, indicando envolvimento na via. A triagem identificou um inibidor de DHODH, uma enzima que sintetiza nucleotídeos.

“Essa enzima fica bem dentro das mitocôndrias, o que nos leva a especular que, em nosso caso, ela realmente tem menos a ver com a biossíntese de nucleotídeos do que com as funções mitocondriais. Foi isso que nos levou a investigar o metabolismo mitocondrial ”, disse Rossmann.

Os pesquisadores descobriram que o TIF1γ controla diretamente muitas das enzimas que estão envolvidas na produção da coenzima Q, uma parte importante da cadeia respiratória produtora de energia na mitocôndria. Os pesquisadores confirmaram que o modelo de anemia do peixe-zebra tinha baixos níveis de coenzima Q, e que adicionar de volta um análogo da coenzima Q salvou o defeito na produção de sangue. 

Detalhar o mecanismo preciso foi importante para determinar uma aplicação terapêutica potencial: “Para potencialmente tratar a anemia, os inibidores de DHODH provavelmente são prejudiciais, porque não é uma boa ideia remover nucleotídeos das células. Mas dar mais de um análogo da coenzima Q pode ser uma maneira produtiva de direcionar o caminho para o tratamento de algumas formas de anemia ”, disse Rossmann.

O estudo está ainda estabelecendo o peixe-zebra como um modelo importante para o metabolismo. Ele mostra o poder da pesquisa multidisciplinar, aproveitando a triagem metabólica, genômica e química e a experiência no desenvolvimento de medicamentos.

“Esta é a primeira vez que um fator de transcrição de linhagem foi ligado a uma via metabólica em um processo de diferenciação de tecido durante o desenvolvimento, e acho que esta é a ponta do iceberg: em cada tecido você precisará controlar certas vias metabólicas em um nível de transcrição ”, disse Zon, que também é diretor do Programa de células-tronco do Boston Children's Hospital e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Os inibidores de DHODH já estão em ensaios clínicos para tratar a leucemia e já havíamos mostrado que eles também são eficazes no melanoma. Este trabalho mostra que os inibidores de DHODH podem, portanto, levar a benefícios terapêuticos ao liberar a coenzima Q em cânceres metabolicamente sensíveis para ativar processos ligados à diferenciação celular. ”

Este trabalho foi apoiado pelo National Heart, Lung, and Blood Institute (4R01HL048801, 5P01HL032262, 5U01HL134812 e 1P01HL131477), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (1U54DK110805 e 3R24DK092760 de Pesquisa Canadense, o Instituto Canadense de Pesquisa de Saúde de Harvard, Harvard Catalutes , o National Cancer Institute (5R01CA213062), o National Institute of General Medical Sciences (R35GM127045), o National Human Genome Research Institute (U54-HG008097), o Cancer Research Institute e as American Lebanese Syrian Associated Charities.

 

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