Tecnologia Científica

Novo método para desemaranhar o genoma do câncer 3D
As células humanas normais têm 46 cromossomos, mas as células cancerosas geralmente têm mais, com muitos cromossomos cortados em pedaços e fundidos com partes de outros cromossomos.
Por Will Doss, - 10/06/2021


Feng Yue, PhD, o Professor Duane e Susan Burnham de Medicina Molecular, professor associado de Bioquímica e Genética Molecular e de Patologia, diretor do Center for Cancer Genomics no Lurie Cancer Center e diretor do Center for Advanced Molecular Analysis no Institute for Augmented Intelligence in Medicine, foi o autor sênior do estudo publicado na Nature Methods . Crédito: Northwestern University

Cientistas da Northwestern Medicine inventaram um novo método para resolver cromossomos rearranjados e suas estruturas 3D em células cancerosas, que podem revelar reguladores de genes importantes que levam ao desenvolvimento de tumores, publicado na Nature Methods .

Feng Yue, Ph.D., o Professor de Medicina Molecular Duane e Susan Burnham e autor sênior do estudo, disse que este método pode ajudar a identificar novos alvos para a terapia.

"Os genomas do câncer contêm toneladas de rearranjo. Frequentemente observamos que grandes pedaços de fragmentos de DNA são perdidos, duplicados ou embaralhados para outro cromossomo. Muitos dos oncogenes e supressores de tumor conhecidos são afetados por tais eventos", disse Yue, que também é um professor associado de Bioquímica e Genética Molecular, de Patologia e diretor do Center for Cancer Genomics do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University.

Dentro de cada célula, os filamentos de DNA, que se colocados na horizontal estariam por mais de dois metros de comprimento, precisam ser devidamente dobrados e organizados para que possam caber dentro do núcleo, que geralmente tem apenas alguns micrômetros de diâmetro. Frequentemente, o DNA acaba formando "loops" que reúnem elementos genômicos que geralmente estão muito distantes quando todo o genoma é desenrolado.

As células humanas normais têm 46 cromossomos, mas as células cancerosas geralmente têm mais, com muitos cromossomos cortados em pedaços e fundidos com partes de outros cromossomos. Às vezes, um cromossomo específico do câncer é formado pela costura de pedaços de DNA de vários cromossomos diferentes, de acordo com Yue.

"É extremamente desafiador descobrir a composição dos genomas do câncer ", disse Yue, que também é diretor do Centro de Análise Molecular Avançada do Instituto de Inteligência Aumentada em Medicina.

Eventos de fusão, em combinação com loops de cromatina dentro desses cromossomos específicos do câncer, podem levar à ativação de oncogenes, mas até agora não havia uma maneira sistemática de encontrar a ligação entre os dois. Para remediar isso, Yue e os membros de seu grupo desenvolveram o "NeoLoopFinder", uma estrutura computacional completa que analisa a estrutura 3D dos cromossomos do câncer e identifica os reguladores essenciais para os oncogenes-chave.

Ele faz isso resolvendo os eventos complexos de rearranjo do genoma, reconstruindo os mapas locais de interação da cromatina, estimando quantas cópias de tais eventos nas células cancerosas e, finalmente, usando um algoritmo de aprendizagem de máquina que desenvolveram anteriormente para encontrar o loop da cromatina.

"Isso nos ajuda a identificar o elemento de controle para os oncogenes - o interruptor que liga ou desliga o oncogene ", disse Yue.

A importância dessas alças no câncer tem se tornado cada vez mais reconhecida pelo campo, disse Yue, com tais eventos observados em quase todos os tipos de câncer analisados. No estudo, os cientistas da Northwestern Medicine estudaram 50 tipos diferentes de células cancerosas, como leucemia, câncer de mama e câncer de próstata. Em dois estudos publicados recentemente, Yue e colaboradores também usaram este método para examinar os loops de cromatina no câncer cerebral pediátrico e no câncer de bexiga.

Usando o NeoLoopFinder, os investigadores compilaram um banco de dados de elementos de controle - principalmente realçadores - associados a oncogenes. Como prova de conceito, eles usaram a edição do genoma CRISPR-Cas9 para desativar um potenciador de gene ligado a um oncogene (ETV1) para câncer de próstata e descobriram que a desativação do potenciador desligou o oncogene.

"Normalmente, você não imaginaria que a desativação de um realçador no cromossomo 14 desligaria um oncogene no cromossomo 7, mas agora com nossa ferramenta, mais cientistas serão capazes de identificar esses eventos e dissecar suas implicações clínicas no câncer", disse Yue.

A estrutura computacional está disponível gratuitamente para pesquisadores no GitHub.

 

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