Pesquisadores da Universidade de Tel Aviv imprimiram um tumor de glioblastoma ativo e via¡vel inteiro usando uma impressora 3D. O tumor 3D bioprinted inclui um sistema complexo de tubos semelhantes a vasos sangua­neos atravanãs dos quais as células sanguíneas e medicamentos podem fluir, simulando um tumor real.

O estudo foi liderado pelo Prof. Ronit Satchi-Fainaro. A nova tecnologia foi desenvolvida por Ph.D. a aluna Lena Neufeld, juntamente com outros pesquisadores do laboratório do Prof. Satchi-Fainaro.

Os modelos bioprintados em 3D são baseados em amostras de pacientes, retiradas diretamente das salas de cirurgia do Centro Manãdico Sourasky de Tel Aviv. Os resultados do novo estudo foram publicados hoje na revista Science Advances .

"O glioblastoma éo câncer mais letal do sistema nervoso central, responsável pela maioria das doenças malignas do cérebro", diz o Prof. Satchi-Fainaro. "Em um estudo anterior, identificamos uma protea­na chamada P-Selectina, produzida quando as células cancerosas de glioblastoma encontram microglia - células do sistema imunológico do cérebro. Descobrimos que essa protea­na éresponsável por uma falha na microglia, fazendo com que elas apoiem ​​em vez de atacar as células cancerosas mortais, ajudando a propagação do ca¢ncer. No entanto, identificamos a protea­na em tumores removidos durante a cirurgia, mas não em células de glioblastoma cultivadas em placas de petri de pla¡stico 2D em nosso laboratório. A razãoéque o ca¢ncer, como todos os tecidos, se comporta de maneira muito diferente em umasuperfÍcie de pla¡stico do que no corpo humano. Aproximadamente 90% de todas as drogas experimentais falham no esta¡gio cla­nico porque o sucesso alcana§ado no laboratório não éreproduzido nos pacientes ”.

Para resolver este problema, a equipe de pesquisa liderada pelo Prof. Satchi-Fainaro e Ph.D. A estudante Lena Neufeld, beneficia¡ria da prestigiosa Dan David Fellowship, criou o primeiro modelo 3D biimpresso de um tumor de glioblastoma , que inclui tecido canceroso 3D rodeado por matriz extracelular , que se comunica com seu microambiente por meio de vasos sangua­neos funcionais.

“Nãosão apenas as células cancerosas”, explica o Prof. Satchi-Fainaro. "Sa£o também as células do microambiente no cérebro; os astra³citos, microglia e vasos sangua­neos conectados a um sistema microflua­dico - ou seja, um sistema que nos permite entregar substâncias como células sanguínease drogas para a ranãplica do tumor. Cada modelo éimpresso em um biorreator que projetamos em laboratório, usando um hidrogel amostrado e reproduzido da matriz extracelular retirada do paciente, simulando assim o pra³prio tecido. As propriedades físicas e meca¢nicas do cérebro são diferentes das de outros órgãos, como pele, mama ou osso. O tecido mama¡rio consiste principalmente em gordura, o tecido ósseo éprincipalmente ca¡lcio; cada tecido tem suas próprias propriedades, que afetam o comportamento das células cancerosas e como elas respondem aos medicamentos. O cultivo de todos os tipos de câncer emsuperfÍcies de pla¡stico idaªnticas não éuma simulação ideal do ambiente cla­nico. "

Depois de imprimir com sucesso o tumor 3D, o Prof. Satchi-Fainaro e seus colegas demonstraram que, ao contra¡rio das células cancerosas que crescem em placas de Petri, o modelo 3D bioprinted tem o potencial de ser eficaz para uma previsão rápida, robusta e reproduta­vel do tratamento mais adequado para um paciente especa­fico.

"Provamos que nosso modelo 3D émais adequado para a previsão da eficácia do tratamento, descoberta de alvos e desenvolvimento de medicamentos de três maneiras diferentes. Primeiro, testamos uma substância que inibia a protea­na que ta­nhamos descoberto recentemente, P-Selectina, em culturas de células de glioblastoma cultivadas em placas de petri 2D, e não encontramos nenhuma diferença na divisão celular e migração entre as células tratadas e as células de controle que não receberam tratamento . Em contraste, em ambos os modelos animais e nos modelos 3D bioprinted, fomos capazes de atrasar o crescimento e a invasão do glioblastoma atravanãs do bloqueio da protea­na P-Selectina. Este experimento nos mostrou por que drogas potencialmente eficazes raramente chegam a  cla­nica simplesmente porque falham em testes em modelos 2D e vice-versa: por que drogas consideradas um sucesso fenomenal em laboratório, acabam falhando em testes clínicos. Além disso, colaborando com o laboratório do Dr. Asaf Madi do Departamento de Patologia da Faculdade de Medicina de TAU, conduzimos o sequenciamento genanãtico das células cancerosas cultivadas no modelo 3D bioprinted e as comparamos com as células cancerosas cultivadas em pla¡stico 2D e células cancerosas retiradas de pacientes. Assim, demonstramos uma semelhança muito maior entre os tumores bioprinted 3D e as células de glioblastoma derivadas de pacientes cultivadas junto com as células do estroma cerebral em seu ambiente natural. Com o tempo, as células cancerosas cultivadas em pla¡stico mudaram consideravelmente, finalmente perdendo qualquer semelhança com as células cancerosas na amostra de tumor cerebral do paciente. A terceira prova foi obtida medindo a taxa de crescimento do tumor. O glioblastoma éuma doença agressiva em parte porque éimprevisível: quando as células cancerosas heterogaªneas são injetadas separadamente em animais modelo, o câncer permanecera¡ dormente em alguns, enquanto em outros, um tumor ativo se desenvolvera¡ rapidamente. Isso faz sentido porque nós, como seres humanos, podemos morrer pacificamente de velhice sem nunca saber que abrigamos esses tumores latentes. Na placa do laboratório, no entanto, todos os tumores crescem na mesma taxa e se espalham na mesma taxa. Em nosso tumor bioprinted 3D, a heterogeneidade émantida e o desenvolvimento ésemelhante ao amplo espectro que vemos em pacientes ou modelos animais. "

De acordo com o Prof. Satchi-Fainaro, esta abordagem inovadora também permitira¡ o desenvolvimento de novos medicamentos, bem como a descoberta de novos alvos de medicamentos - em um ritmo muito mais rápido do que hoje. Esperana§osamente, no futuro, essa tecnologia facilitara¡ a medicina personalizada para os pacientes.

"Se pegarmos uma amostra do tecido de um paciente, junto com sua matriz extracelular, podemos biimprimir em 3D dessa amostra 100 tumores minaºsculos e testar muitos medicamentos diferentes em várias combinações para descobrir o tratamento ideal para esse tumor especa­fico. Alternativamente, podemos testar vários compostos em um tumor bioprinted 3D e decidir qual éo mais promissor para futuro desenvolvimento e investimento como uma droga em potencial. Mas talvez o aspecto mais interessante seja descobrir novas protea­nas e genes alvo droga¡veis ​​no câncer células - uma tarefa muito difa­cil quando o tumor estãodentro do cérebro de um paciente humano ou animal modelo. Nossa inovação nos da¡ acesso sem precedentes, sem limites de tempo, a tumores 3D que mimetizam melhor o cena¡rio cla­nico, permitindo uma investigação ideal. ”