As células humanas geralmente são dipla³ides - elas contem dois conjuntos de cromossomos. As células nas quais um cromossomo estãoausente do conjunto de cromossomos duplicados geralmente não são via¡veis. Por muito tempo, os mecanismos responsa¡veis ​​pela perda de viabilidade eram desconhecidos. a‰ aqui que entram os pesquisadores da Universidade Tanãcnica de Kaiserslautern (TUK). Em colaboração com o Laborata³rio Europeu de Biologia Molecular (EMBL) em Heidelberg e a Universidade de Ciências Aplicadas de Koblenz para investigar os efeitos do número reduzido de cromossomos nas células humanas. No processo, eles tiveram sucesso pela primeira vez na implementação de uma abordagem experimental com células monossa´micas via¡veis. A revista Nature Communications publicou as conclusaµes ba¡sicas.

A monossomia ocorre quando os cromossomos são distribua­dos incorretamente durante a divisão celular de rotina e as células subsequentemente não tem um cromossomo em um conjunto duplo (dipla³ide). A única forma desse desvio no número de cromossomos (aneuploidia) que as células humanas podem sobreviver éconhecida como sa­ndrome de Turner. A marca registrada da doença heredita¡ria, que ocorre nas mulheres: apenas um dos dois cromossomos sexuais X estãopresente. "No entanto, o que acontece nas células soma¡ticas humanas que estãofaltando além do cromossomo sexual não foi explorado atéagora, porque as células monossa´micas geralmente não são via¡veis", explica a professora Zuzana Storchova que concebeu o estudo.

Dr. Narendra Kumar Chunduri, primeiro autor do estudo, relata: "Quando ocorre a monossomia, a protea­na 'p53", codificada pelo chamado gene supressor de tumor TP53, garante que o ciclo celular pare. Em outras palavras, as células param de se dividir. Portanto, desligamos esse gene em uma parte de nossas linhas celulares, que foram originalmente derivadas de linhas celulares da retina humana, para diminuir a produção da protea­na codificada. Assim, pela primeira vez, conseguimos gerar linhas celulares monossa´micas esta¡veis ​​para fins de pesquisa. "

A equipe de pesquisa posteriormente se concentrou nos efeitos da monossomia na proliferação (crescimento / multiplicação celular), estabilidade gena´mica e como a perda cromossa´mica afeta a quantidade de mRNAs e protea­nas (transcriptoma e proteoma, respectivamente). "Surpreendentemente", disse Chunduri, "observamos na­veis reduzidos de protea­nas ribossa´micas citoplasma¡ticas e sa­ntese protanãica reduzida (tradução de protea­nas) em todas as linhas de células monossa´micas. Assim, hipotetizamos que a perda de cromossomos prejudica a biogaªnese ribossa´mica e, portanto, a proliferação celular. Tambanãm mostramos que isso a mudança desencadeia a parada e / ou senescaªncia do ciclo celular atravanãs da via de sinalização de p53.

As descobertas também lana§am luz sobre a ligação entre câncer e monossomia. A perda recorrente de um cromossomo inteiro ou de um braa§o cromossa´mico écomum em certos tumores, como neuroblastoma, câncer de pulma£o e malignidades mieloides. Chunduri explica "Uma vez que as monossomias são via¡veis ​​apenas sem p53, previmos que os ca¢nceres com monossomia devem ter uma via de p53 defeituosa. A análise de bancos de dados cienta­ficos de alterações relacionadas ao ca¢ncer, como" The Cancer Genome Atlas (TCGA) "e" Cancer Cell Lines Encyclopedia (CCLE) ", de fato revelou uma forte associação de monossomia com inativação de p53 e comprometimento da via ribossa´mica." Esta análise não seria possí­vel sem a colaboração com os biomatema¡ticos Xiaoxiao Zhang e o Prof. Maik Kschischo da UAS Koblenz.

A equipe de pesquisa também realizou uma análise sistema¡tica de transcriptoma e proteoma de linhagens celulares monossa´micas em comparação com suas linhagens celulares parentais, ou seja, a quantificação de todos os RNAs mensageiros (mRNAs) transcritos com base no DNA, bem como a quantificação de todas as protea­nas nas células . Como esperado, isso mostrou que a expressão de genes localizados no monossomo foi reduzida. O bioinforma¡tico Paul Menges acrescenta: "Ainda assim, observamos os na­veis mais baixos em apenas 20 por cento das protea­nas codificadas. Suspeitamos que os efeitos da dosagem do gene entraram em ação aqui. As células precisam retornar aos seus na­veis de protea­na dipla³ide 'natural' para sustentar sua função e, assim, compensar a perda de cromossomos. Vislumbramos dois cenários possa­veis: primeiro, a tradução de mRNAs codificados usando os genes poderia ser aumentada seletivamente, ou em segundo lugar, a degradação éreduzida. Nossos resultados sugerem que as células usam várias vias para mitigar as consequaªncias da expressão gaªnica alterada. "

"Em resumo, apresentamos pela primeira vez uma abordagem experimental bem-sucedida para estudar os efeitos da monossomia em células soma¡ticas humanas", resume Storchova. "Ao fazer isso, fomos capazes de desenvolver nosso conhecimento sobre células aneupla³ides adquiridos em estudos anteriores. Agora iremos investigar mais os efeitos da monossomia para entender melhor sua contribuição para o ca¢ncer."