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Caça aos genes da obesidade humana em gordas moscas-das-frutas
A identificação de genes que contribuem para a obesidade tem sido um desafio por várias razões, incluindo o fato de que o peso é uma característica do nível do organismo que não é bem modelada em cultura de células.
Por Public Library of Science - 04/11/2021


A gordura voa - um modelo simplificado de obesidade humana. Criado usando BioRender.com. Crédito: Neha Agrawal e Andrea H. Brand, CC BY 4.0 (creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

As moscas da fruta fornecem uma plataforma eficaz para rastrear novos genes da obesidade, e as moscas gordas implicam uma via de sinalização neuronal no ganho de peso, de acordo com um novo estudo publicado em 4 de novembro no jornal de acesso aberto PLOS Biology por Sadaf Farooqi e Andrea Brand da Universidade de Cambridge, Reino Unido e colegas.

A identificação de genes que contribuem para a obesidade tem sido um desafio por várias razões, incluindo o fato de que o peso é uma característica do nível do organismo que não é bem modelada em cultura de células. Os modelos animais fornecem uma plataforma útil para explorar os efeitos dos genes no peso; por exemplo, o papel do sistema de sinalização da leptina na obesidade foi estabelecido pela primeira vez usando camundongos. Mas a pesquisa genética em ratos leva tempo e é cara.

Os experimentos com moscas da fruta , por outro lado, são rápidos e relativamente baratos, o que significa que muitos genes podem ser examinados simultaneamente quanto aos seus efeitos. Como os humanos, as moscas ganham peso e desenvolvem problemas cardíacos quando criadas com dietas ricas em gordura ou açúcar. Muitos genes conhecidos por afetar os níveis de gordura em moscas têm contrapartes evolutivas ("ortólogos") em humanos, aumentando a probabilidade de que os resultados em moscas sejam significativos para a compreensão da obesidade humana.

Para pesquisar genes de obesidade, os autores começaram com um grande conjunto de dados de sequências de genes de pessoas com obesidade severa de início precoce, incluindo muitas famílias consanguíneas, cujos genomas altamente semelhantes tornavam a busca por genes de obesidade em potencial mais fácil. Eles se concentraram em pequenas mudanças genéticas que estavam presentes em duas cópias de genes em indivíduos afetados e também extremamente raras na população em geral. Eles então usaram uma técnica chamada interferência de RNA (RNAi) para reduzir a atividade de cada gene e estudaram o efeito sobre os níveis de triacilglicerídeo, a principal molécula de armazenamento de gordura nas moscas.

Triacyclglyceride aumentou significativamente depois de reduzir a atividade de quatro genes, incluindo um chamado "dachsous", que não tinha sido previamente associado à obesidade humana. Este gene é parte de uma importante via de sinalização chamada "Hippo", e os autores descobriram que derrubar diferentes ligações na via também alterou drasticamente os níveis de triacilglicerídeos. Quando essa atividade genética reduzida foi confinada aos neurônios, os triaciclgycerides aumentaram significativamente, indicando que o sistema nervoso central estava controlando a adiposidade.

Em humanos, os autores descobriram que variantes raras em genes que codificam dois outros membros da via do hipopótamo, chamados FAT4 e TAOK2, também estavam associadas à obesidade, embora não em todos os bancos de dados.

“Estudos com indivíduos obesos têm o potencial de identificar genes que, quando mutados, podem levar à obesidade humana”, diz o Dr. Brand. "Estabelecer uma relação funcional entre esses genes candidatos e a obesidade é um desafio, no entanto. Fomos capazes de avaliar a função dos genes candidatos na humilde mosca da fruta e não apenas identificamos quatro novos genes de obesidade, mas também previmos um quinto, no qual raras variantes foram posteriormente encontrados em indivíduos obesos. "

"Nosso estudo serve como uma prova de princípio de que as telas funcionais da Drosophila são uma maneira eficiente e eficaz de avaliar a provável patogenicidade de variantes raras associadas à obesidade humana", acrescenta o Dr. Brand. "Isso nos permitiu identificar alvos novos e potencialmente importantes para o desenvolvimento de terapias e nos dá novos insights para encontrar mais genes de obesidade ."

 

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