A descoberta veio no aniversa¡rio do bia³logo molecular Christopher Garcia.

Por mais de 20 anos, sua equipe e outras pessoas ao redor do mundo perseguiram uma pedreira indescrita­vel osa estrutura 3D de uma protea­na de sinalização crucial nas células. No final de 2021, suas imagens de microsca³pio eletra´nico da molanãcula começam a entrar em foco. Em 8 de dezembro, o pa³s-doutorando Naotaka Tsutsumi e o estudante de pós-graduação Caleb Glassman lhe enviaram um e-mail com uma imagem

surpreendentemente clara da protea­na presa a um receptor-chave. "Eu estava sentado em uma reunia£o e percebi que ta­nhamos", lembra Garcia, pesquisador do Howard Hughes Medical Institute da Universidade de Stanford. "Eu imediatamente saa­ da reunia£o e corri de volta para o laboratório."

Glassman, que acabara de se mudar para Boston para um pa³s-doutorado em Harvard, cancelou sua planejada viagem ao interior e voltou correndo para Stanford. "Eu queria terminar o que Naotaka e eu comea§amos", explica ele. Em seguida, os três pesquisadores trabalharam dia e noite para definir a estrutura completa da protea­na, conhecida como Janus quinase , e vencer os laboratórios concorrentes na descoberta. "Foi uma grande corrida de cavalos entre muitos grandes grupos em todo o mundo, e esta¡vamos correndo em direção a  linha de chegada", diz Garcia. Em 26 de dezembro, eles enviaram um manuscrito para a revista Science , que publicou o trabalho em 10 de mara§o de 2022.

A equipe de Garcia capturou não apenas a estrutura completa de uma molanãcula de sinalização vitalmente importante, mas também o mecanismo de como essas quinases funcionam, que era "uma questãofundamental na biologia", diz John O'Shea, imunologista do National Institutes of Health que ajudou a desenvolver um dos primeiros medicamentos para bloquear a função da Janus quinase e não esteve envolvido com a nova pesquisa. Como as protea­nas podem dar errado na doena§a, os resultados podem levar a novas e melhores drogas contra certos tipos de ca¢ncer. "a‰ um trabalho incra­vel", diz O'Shea.

Janus quinases pegam sinais que vão de fora das células e passam a informação para moléculas internas. Os cientistas sabem hános que o mau funcionamento das Janus quinases pode causar doena§as. Algumas mutações que prejudicam as Janus quinases podem reduzir severamente a capacidade do corpo de combater a infecção, causando uma condição praticamente idaªntica a  "doença do menino bolha". E quando falhas genanãticas e sinais exagerados aceleram demais as quinases, o resultado pode ser câncer no sangue, como leucemia , e doenças alanãrgicas ou autoimunes .

Os pesquisadores conheciam a forma de partes das protea­nas, incluindo enzimas relacionadas e regiaµes reguladoras no final da molanãcula, o que lhes rendeu o nome de Janus quinases, em homenagem ao deus romano mitola³gico de duas faces. E sofisticados exames de drogas descobriram moléculas que inibem essas protea­nas, dando aos médicos uma maneira de tratar alguns tipos de câncer e distúrbios como a artrite reumata³ide. Mas os cientistas desenvolveram as drogas sem conhecer a estrutura completa das moléculas ou como elas são ativadas. Portanto, a maior parte do arsenal atual de quase uma daºzia de drogas, além de mais em ensaios clínicos, são instrumentos relativamente contundentes, bloqueando as Janus quinases sauda¡veis ​​e mutantes. Eles ainda podem tratar muitas doena§as, do eczema ao COVID-19, mas também podem causar uma sanãrie de efeitos colaterais.

Garcia queria uma visão mais detalhada das protea­nas, mas, como aprendeu quando tentou pela primeira vez imaginar as moléculas como pa³s-doutorando em 1995, era um desafio assustador. As quinases são notoriamente difa­ceis de fazer em laboratório. E eles não formam cristais facilmente, que os cientistas precisam para capturar estruturas 3D usando cristalografia de raios-X. Assim, por muitos anos, Garcia e outros são podiam ver pedaço s das quinases de cada vez. "Na³s continuamos desbastando sem muito para mostrar", diz ele.

Nos últimos anos, as pea§as começam a se encaixar. Um avanço importante foi um manãtodo chamado cryo-EM, onde os cientistas congelam amostras e as visualizam usando um microsca³pio eletra´nico. Outra foi a escolha da equipe de Garcia de estudar uma Janus quinase de camundongo em vez de uma humana menos esta¡vel. Eles também introduziram uma mutação comum causadora de câncer na quinase do camundongo, que estabilizou ainda mais a molanãcula.

O trabalho da equipe de Garcia revela a estrutura de uma Janus quinase chamada JAK1 e descreve as etapas que ela usa para enviar sinais dentro das células.

Primeiro, as protea­nas receptoras perfuram as membranas das células, saindo dassuperfÍcies interna e externa da canãlula como um palito de dente atravanãs de um sandua­che. Então, uma única Janus quinase dentro da canãlula se liga aos receptores, esperando um sinal. Em seguida, moléculas chamadas citocinas se aproximam do exterior da canãlula, cada uma se ligando a dois receptores. As citocinas agem como uma ponte que aproxima ainda mais os dois receptores, explica Garcia. Isso aproxima as extremidades ativas da Janus kinase, ligando-as. Como um fa³sforo acendendo uma fogueira, a quinase retransmite um sinal que diz aos genes para ligar ou desligar.

A estrutura também revela como a mutação causadora de câncer causa um curto-circuito nessa cadeia de mensagens oscolando duas partes da Janus quinase. Isso faz com que as duas regiaµes ativas permanea§am ligadas mesmo quando não hácitocinas externas, desencadeando uma atividade descontrolada que pode desencadear ca¢nceres.

Garcia espera que os novos resultados possam ajudar os cientistas a projetar medicamentos melhores que tenham como alvo apenas as Janus quinases defeituosas, permitindo que versaµes sauda¡veis ​​continuem desempenhando suas funções normais. O trabalho, diz ele, éum exemplo de "situação ideal na ciaªncia, onde a resolução de um problema ba¡sico também tem releva¢ncia direta para a doena§a".