Tecnologia Científica

Químicos revelam como as proteínas tau formam emaranhados
Dois tipos de proteínas tau se misturam de maneira quase aleatória para gerar os emaranhados observados nos cérebros dos pacientes de Alzheimer.
Por Anne Trafton - 28/05/2022


Os químicos do MIT usaram a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) para revelar como duas formas diferentes da proteína Tau se misturam para formar os emaranhados vistos nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Crédito: Aurelio Dregni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab no MIT

Uma das características da doença de Alzheimer é a presença de emaranhados neurofibrilares no cérebro. Esses emaranhados, feitos de proteínas tau, prejudicam a capacidade dos neurônios de funcionar normalmente e podem causar a morte das células.

Um novo estudo de químicos do MIT revelou como dois tipos de proteínas tau, conhecidas como 3R e 4R tau, se misturam para formar esses emaranhados. Os pesquisadores descobriram que os emaranhados podem recrutar qualquer proteína tau no cérebro, de maneira quase aleatória. Esse recurso pode contribuir para a prevalência da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.

“Se o final de um filamento existente é uma proteína tau 3R ou 4R, o filamento pode recrutar qualquer versão de tau no ambiente para adicionar ao filamento em crescimento. É muito vantajoso para a estrutura tau da doença de Alzheimer ter essa propriedade de incorporar aleatoriamente qualquer versão da proteína”, diz Mei Hong, professor de química do MIT.

Hong é o autor sênior do estudo, que aparece hoje na Nature Communications . O estudante de pós-graduação do MIT Aurelio Dregni e o pós-doutorando Pu Duan são os principais autores do artigo.

Mistura molecular

No cérebro saudável, a tau funciona como um estabilizador de microtúbulos nos neurônios. Cada proteína tau é composta de três ou quatro “repetições”, cada uma consistindo de 31 resíduos de aminoácidos. Versões anormais de proteínas tau 3R ou 4R podem contribuir para uma variedade de doenças.

A encefalopatia traumática crônica, causada por traumatismo craniano repetitivo, está ligada ao acúmulo anormal de proteínas tau 3R e 4R, semelhante à doença de Alzheimer. No entanto, a maioria das outras doenças neurodegenerativas que envolvem a tau apresentam versões anormais de proteínas 3R ou 4R, mas não ambas.

Na doença de Alzheimer, as proteínas tau começam a formar emaranhados em resposta a modificações químicas das proteínas que interferem em sua função normal. Cada emaranhado consiste em longos filamentos de proteínas tau 3R e 4R, mas não se sabia exatamente como as proteínas se combinam em nível molecular para gerar esses filamentos longos.

Uma possibilidade que Hong e seus colegas consideraram foi que os filamentos podem ser feitos de blocos alternados de muitas proteínas tau 3R ou muitas proteínas tau 4R. Ou, eles hipotetizaram, moléculas individuais de 3R e 4R tau podem se alternar.

Os pesquisadores começaram a explorar essas possibilidades usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN). Ao rotular as proteínas tau 3R e 4R com isótopos de carbono e nitrogênio que podem ser detectados com RMN, os pesquisadores foram capazes de calcular as probabilidades de que cada proteína tau 3R seja seguida por uma tau 4R e que cada tau 4R seja seguida por uma proteína tau 3R em um filamento.

Para produzir seus filamentos, os pesquisadores começaram com proteínas tau anormais retiradas de amostras de cérebro post-mortem de pacientes com Alzheimer. Essas “sementes” foram adicionadas a uma solução contendo concentrações iguais de proteínas tau 3R e 4R normais, que foram recrutadas pelas sementes para formar filamentos longos.

Para surpresa dos pesquisadores, sua análise de RMN mostrou que a montagem dessas proteínas tau 3R e 4R nesses filamentos semeados era quase aleatória. Uma tau 4R tinha cerca de 40% de probabilidade de ser seguida por uma tau 3R, enquanto uma tau 3R tinha um pouco mais de 50% de probabilidade de ser seguida por uma tau 4R. No geral, as proteínas 4R constituíam 60% do filamento de tau da doença de Alzheimer, embora o conjunto de proteínas tau disponíveis fosse dividido igualmente entre 3R e 4R. Dentro do cérebro humano, as proteínas tau 3R e 4R também são encontradas em quantidades aproximadamente iguais.

Esse tipo de montagem, que os pesquisadores chamam de “mistura molecular fluente”, pode contribuir para a prevalência da doença de Alzheimer, em comparação com doenças que envolvem apenas proteínas tau 4R ou 3R, diz Hong.

“Nossa interpretação é que isso favoreceria a disseminação e o crescimento da conformação tau tóxica da doença de Alzheimer”, diz ela.

Efeitos tóxicos

Trabalhando com colaboradores da Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia, liderados pela professora Virginia Lee, os pesquisadores mostraram que os filamentos de tau gerados no laboratório têm uma estrutura muito semelhante à observada em pacientes humanos com doença de Alzheimer, mas não se assemelham filamentos cultivados exclusivamente a partir de proteínas tau normais.

Os filamentos de tau que eles geraram também replicaram os efeitos tóxicos dos emaranhados de Alzheimer, formando agregados nos dendritos e axônios de neurônios de camundongos cultivados em uma placa de laboratório.

O artigo atual se concentrou principalmente na estrutura do núcleo interno rígido dos filamentos, mas os pesquisadores agora esperam estudar mais a estrutura dos segmentos de proteína mais flexíveis que se estendem a partir desse núcleo. “Gostaríamos de descobrir como essa proteína passa de um estado saudável e intrinsecamente desordenado para esse estado tóxico, mal dobrado e rico em folhas beta nos cérebros da doença de Alzheimer”, diz Hong.

A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Fundação BrightFocus.

 

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