Dois tipos de proteÃnas tau se misturam de maneira quase aleatória para gerar os emaranhados observados nos cérebros dos pacientes de Alzheimer.

Os quÃmicos do MIT usaram a espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN) para revelar como duas formas diferentes da proteÃna Tau se misturam para formar os emaranhados vistos nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Crédito: Aurelio Dregni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab no MIT
Uma das caracterÃsticas da doença de Alzheimer é a presença de emaranhados neurofibrilares no cérebro. Esses emaranhados, feitos de proteÃnas tau, prejudicam a capacidade dos neurônios de funcionar normalmente e podem causar a morte das células.
Um novo estudo de quÃmicos do MIT revelou como dois tipos de proteÃnas tau, conhecidas como 3R e 4R tau, se misturam para formar esses emaranhados. Os pesquisadores descobriram que os emaranhados podem recrutar qualquer proteÃna tau no cérebro, de maneira quase aleatória. Esse recurso pode contribuir para a prevalência da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.
“Se o final de um filamento existente é uma proteÃna tau 3R ou 4R, o filamento pode recrutar qualquer versão de tau no ambiente para adicionar ao filamento em crescimento. É muito vantajoso para a estrutura tau da doença de Alzheimer ter essa propriedade de incorporar aleatoriamente qualquer versão da proteÃnaâ€, diz Mei Hong, professor de quÃmica do MIT.
Hong é o autor sênior do estudo, que aparece hoje na Nature Communications . O estudante de pós-graduação do MIT Aurelio Dregni e o pós-doutorando Pu Duan são os principais autores do artigo.
Mistura molecular
No cérebro saudável, a tau funciona como um estabilizador de microtúbulos nos neurônios. Cada proteÃna tau é composta de três ou quatro “repetiçõesâ€, cada uma consistindo de 31 resÃduos de aminoácidos. Versões anormais de proteÃnas tau 3R ou 4R podem contribuir para uma variedade de doenças.
A encefalopatia traumática crônica, causada por traumatismo craniano repetitivo, está ligada ao acúmulo anormal de proteÃnas tau 3R e 4R, semelhante à doença de Alzheimer. No entanto, a maioria das outras doenças neurodegenerativas que envolvem a tau apresentam versões anormais de proteÃnas 3R ou 4R, mas não ambas.
Na doença de Alzheimer, as proteÃnas tau começam a formar emaranhados em resposta a modificações quÃmicas das proteÃnas que interferem em sua função normal. Cada emaranhado consiste em longos filamentos de proteÃnas tau 3R e 4R, mas não se sabia exatamente como as proteÃnas se combinam em nÃvel molecular para gerar esses filamentos longos.
Uma possibilidade que Hong e seus colegas consideraram foi que os filamentos podem ser feitos de blocos alternados de muitas proteÃnas tau 3R ou muitas proteÃnas tau 4R. Ou, eles hipotetizaram, moléculas individuais de 3R e 4R tau podem se alternar.
Os pesquisadores começaram a explorar essas possibilidades usando espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN). Ao rotular as proteÃnas tau 3R e 4R com isótopos de carbono e nitrogênio que podem ser detectados com RMN, os pesquisadores foram capazes de calcular as probabilidades de que cada proteÃna tau 3R seja seguida por uma tau 4R e que cada tau 4R seja seguida por uma proteÃna tau 3R em um filamento.
Para produzir seus filamentos, os pesquisadores começaram com proteÃnas tau anormais retiradas de amostras de cérebro post-mortem de pacientes com Alzheimer. Essas “sementes†foram adicionadas a uma solução contendo concentrações iguais de proteÃnas tau 3R e 4R normais, que foram recrutadas pelas sementes para formar filamentos longos.
Para surpresa dos pesquisadores, sua análise de RMN mostrou que a montagem dessas proteÃnas tau 3R e 4R nesses filamentos semeados era quase aleatória. Uma tau 4R tinha cerca de 40% de probabilidade de ser seguida por uma tau 3R, enquanto uma tau 3R tinha um pouco mais de 50% de probabilidade de ser seguida por uma tau 4R. No geral, as proteÃnas 4R constituÃam 60% do filamento de tau da doença de Alzheimer, embora o conjunto de proteÃnas tau disponÃveis fosse dividido igualmente entre 3R e 4R. Dentro do cérebro humano, as proteÃnas tau 3R e 4R também são encontradas em quantidades aproximadamente iguais.
Esse tipo de montagem, que os pesquisadores chamam de “mistura molecular fluenteâ€, pode contribuir para a prevalência da doença de Alzheimer, em comparação com doenças que envolvem apenas proteÃnas tau 4R ou 3R, diz Hong.
“Nossa interpretação é que isso favoreceria a disseminação e o crescimento da conformação tau tóxica da doença de Alzheimerâ€, diz ela.
Efeitos tóxicos
Trabalhando com colaboradores da Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia, liderados pela professora Virginia Lee, os pesquisadores mostraram que os filamentos de tau gerados no laboratório têm uma estrutura muito semelhante à observada em pacientes humanos com doença de Alzheimer, mas não se assemelham filamentos cultivados exclusivamente a partir de proteÃnas tau normais.
Os filamentos de tau que eles geraram também replicaram os efeitos tóxicos dos emaranhados de Alzheimer, formando agregados nos dendritos e axônios de neurônios de camundongos cultivados em uma placa de laboratório.
O artigo atual se concentrou principalmente na estrutura do núcleo interno rÃgido dos filamentos, mas os pesquisadores agora esperam estudar mais a estrutura dos segmentos de proteÃna mais flexÃveis que se estendem a partir desse núcleo. “GostarÃamos de descobrir como essa proteÃna passa de um estado saudável e intrinsecamente desordenado para esse estado tóxico, mal dobrado e rico em folhas beta nos cérebros da doença de Alzheimerâ€, diz Hong.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Fundação BrightFocus.