Dois tipos de proteanas tau se misturam de maneira quase aleata³ria para gerar os emaranhados observados nos cérebros dos pacientes de Alzheimer.
Os químicos do MIT usaram a espectroscopia de ressonância magnanãtica nuclear (RMN) para revelar como duas formas diferentes da proteana Tau se misturam para formar os emaranhados vistos nos cérebros de pacientes com Alzheimer. Crédito: Aurelio Dregni/Nadia El-Mammeri/Hong Lab no MIT
Uma das caracteristicas da doença de Alzheimer éa presença de emaranhados neurofibrilares no cérebro. Esses emaranhados, feitos de proteanas tau, prejudicam a capacidade dos neura´nios de funcionar normalmente e podem causar a morte das células.
Um novo estudo de químicos do MIT revelou como dois tipos de proteanas tau, conhecidas como 3R e 4R tau, se misturam para formar esses emaranhados. Os pesquisadores descobriram que os emaranhados podem recrutar qualquer proteana tau no cérebro, de maneira quase aleata³ria. Esse recurso pode contribuir para a prevalaªncia da doença de Alzheimer, dizem os pesquisadores.
“Se o final de um filamento existente éuma proteana tau 3R ou 4R, o filamento pode recrutar qualquer versão de tau no ambiente para adicionar ao filamento em crescimento. a‰ muito vantajoso para a estrutura tau da doença de Alzheimer ter essa propriedade de incorporar aleatoriamente qualquer versão da proteanaâ€, diz Mei Hong, professor de química do MIT.
Hong éo autor saªnior do estudo, que aparece hoje na Nature Communications . O estudante de pós-graduação do MIT Aurelio Dregni e o pa³s-doutorando Pu Duan são os principais autores do artigo.
Mistura molecular
No cérebro sauda¡vel, a tau funciona como um estabilizador de microtaºbulos nos neura´nios. Cada proteana tau écomposta de três ou quatro “repetiçõesâ€, cada uma consistindo de 31 resíduos de aminoa¡cidos. Versaµes anormais de proteanas tau 3R ou 4R podem contribuir para uma variedade de doena§as.
A encefalopatia trauma¡tica crônica, causada por traumatismo craniano repetitivo, estãoligada ao acaºmulo anormal de proteanas tau 3R e 4R, semelhante a doença de Alzheimer. No entanto, a maioria das outras doenças neurodegenerativas que envolvem a tau apresentam versaµes anormais de proteanas 3R ou 4R, mas não ambas.
Na doença de Alzheimer, as proteanas tau comea§am a formar emaranhados em resposta a modificações químicas das proteanas que interferem em sua função normal. Cada emaranhado consiste em longos filamentos de proteanas tau 3R e 4R, mas não se sabia exatamente como as proteanas se combinam emnívelmolecular para gerar esses filamentos longos.
Uma possibilidade que Hong e seus colegas consideraram foi que os filamentos podem ser feitos de blocos alternados de muitas proteanas tau 3R ou muitas proteanas tau 4R. Ou, eles hipotetizaram, moléculas individuais de 3R e 4R tau podem se alternar.
Os pesquisadores começam a explorar essas possibilidades usando espectroscopia de ressonância magnanãtica nuclear (RMN). Ao rotular as proteanas tau 3R e 4R com isãotopos de carbono e nitrogaªnio que podem ser detectados com RMN, os pesquisadores foram capazes de calcular as probabilidades de que cada proteana tau 3R seja seguida por uma tau 4R e que cada tau 4R seja seguida por uma proteana tau 3R em um filamento.
Para produzir seus filamentos, os pesquisadores começam com proteanas tau anormais retiradas de amostras de cérebro post-mortem de pacientes com Alzheimer. Essas “sementes†foram adicionadas a uma solução contendo concentrações iguais de proteanas tau 3R e 4R normais, que foram recrutadas pelas sementes para formar filamentos longos.
Para surpresa dos pesquisadores, sua análise de RMN mostrou que a montagem dessas proteanas tau 3R e 4R nesses filamentos semeados era quase aleata³ria. Uma tau 4R tinha cerca de 40% de probabilidade de ser seguida por uma tau 3R, enquanto uma tau 3R tinha um pouco mais de 50% de probabilidade de ser seguida por uma tau 4R. No geral, as proteanas 4R constituaam 60% do filamento de tau da doença de Alzheimer, embora o conjunto de proteanas tau disponíveis fosse dividido igualmente entre 3R e 4R. Dentro do cérebro humano, as proteanas tau 3R e 4R também são encontradas em quantidades aproximadamente iguais.
Esse tipo de montagem, que os pesquisadores chamam de “mistura molecular fluenteâ€, pode contribuir para a prevalaªncia da doença de Alzheimer, em comparação com doenças que envolvem apenas proteanas tau 4R ou 3R, diz Hong.
“Nossa interpretação éque isso favoreceria a disseminação e o crescimento da conformação tau ta³xica da doença de Alzheimerâ€, diz ela.
Efeitos ta³xicos
Trabalhando com colaboradores da Escola de Medicina da Universidade da Pensilva¢nia, liderados pela professora Virginia Lee, os pesquisadores mostraram que os filamentos de tau gerados no laboratório tem uma estrutura muito semelhante a observada em pacientes humanos com doença de Alzheimer, mas não se assemelham filamentos cultivados exclusivamente a partir de proteanas tau normais.
Os filamentos de tau que eles geraram também replicaram os efeitos ta³xicos dos emaranhados de Alzheimer, formando agregados nos dendritos e axa´nios de neura´nios de camundongos cultivados em uma placa de laboratório.
O artigo atual se concentrou principalmente na estrutura do núcleo interno ragido dos filamentos, mas os pesquisadores agora esperam estudar mais a estrutura dos segmentos de proteana mais flexaveis que se estendem a partir desse núcleo. “Gostaraamos de descobrir como essa proteana passa de um estado sauda¡vel e intrinsecamente desordenado para esse estado ta³xico, mal dobrado e rico em folhas beta nos cérebros da doença de Alzheimerâ€, diz Hong.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Fundação BrightFocus.